本人遇到瓶颈， 设备清洁验证选品种与生物活性和残留物如何定性，请各位高人指点！！

航行

8. 验证项目及合格标准

8.1 清洁方法及清洁剂

8.1.1清洁方法：按照《FSZ-320高效粉碎机清洁标准操作规程》执行。

8.1.2清洁剂及清洁用水：1%NaOH溶液、纯化水。

8.1.3消毒剂：75%乙醇溶液。

8.2 确定该设备最难清洗部位和取样点

8.2.1 FSZ-320高效粉碎机组品种一览表

产品名称	批  量	批投料量	主药成份	水中溶解度比较
小儿氨酚烷胺颗粒	13.5万袋	810kg	对乙酰氨基酚	略溶
益肺胶囊	25万粒		益肺胶囊干颗粒
壮阳春胶囊			壮阳春胶囊干颗粒

8.2.2选择参照品

最难清洗的产品就是主药成分水中溶解度最小的产品，小儿氨酚烷胺颗粒中主药成分为对乙酰氨基酚在水中略溶，所以参照产品为小儿氨酚烷胺颗粒，在设备生产该产品结束后，进行清洁验证。

8.2.3选择最难清洗部位

根据FSZ-320高效粉碎机组可以与物料接触的表面积及该设备的构造确定FSZ-320高效粉碎机组的内壁、动齿盘为最难清洗部位。

8.3验证项目及合格标准

8.3.1清洁后设备表面物理外观检查合格标准：

目测设备表面应洁净，无肉眼可见残留痕迹。

8.3.2清洁剂残留检查（pH检查法）：

要求未经过滤的洗脱液pH与对照纯化水比较，限度为±0.1%。

8.3.3微生物限度检查：

根据本设备的使用即D级洁净区微生物控制情况，表面微生物可接受标准：＜50CFU/棉签（55mm）不得检出大肠埃希菌，清洁有效期应满足72小时。

8.3.3.1. 取样

用具：无菌棉签、无菌剪刀、50ml具塞三角烧瓶（已灭菌）、50ml具塞三角烧瓶（未灭菌）、250ml三角烧瓶

试液：PH7.0蛋白胨缓冲液，灭菌纯化水，纯化水

8.3.3.2取样方法：（附录三  FSZ-320高效粉碎机清洁验证取样记录）

取样人员先取微生物限度检验所需样品，再取乙酰氨基酚残留量检验所需样品。

8.3.2.1棉签擦拭法：

微生物限度残留取样：用灭菌纯化水润湿无菌菌棉签，并将其靠在溶剂瓶上挤压以除去多于水分， 将棉签头按在取样表面上，用力使其弯曲，平稳而缓慢的擦拭取样表面，在取样点横着擦拭25×25cm2的面积一遍，擦拭过程应覆盖整个表面。剪下棉签头，放入已灭菌的具塞三角烧瓶中内，再取一支无菌棉签同法操作，在已擦拭过的取样点竖着擦拭一遍，见附录一,剪下棉签头放入同一个三角烧瓶内，在三角烧瓶外标明取样点号。

8.3.4残留物限度标准：

采用分析检测浓度10ppm（10×10-6），即上一批产品的残留质全部溶解到下一批产品中所致的浓度不得高于10ppm。

与物料直接接触的设备表面积为：7500 cm²

取安全因子F=10

按下式计算每个棉签（擦拭面积为25cm2）中允许残留量：

   10（mg/kg）×下批产品最小批量（kg）×103×25（cm2）×回收率%

残留量≤ ──────────────────────────────

     F×与物料直接接触的设备表面积（cm2）

         经过质量部验证棉签取样法回收率为：57%

        10×810kg×103 ×25cm2×57%

=  ─────────────────=1539μg/棉签

10×7500 cm²

由此，通过测算指标定为：最大允许残留物量为1539μg /棉签（25cm2）。

9.生物活性标准

依据药物生物活性数据—最低日治疗量的1/1000(MTDD)确定残留物限度。数据1/1000源于三个因数。首先：一般认为药物的十分之一处方剂量是无效的；其次是安全因子再次是耐受因子见下计算公式：

MTDa—为小儿氨酚烷胺颗粒最小每日给药剂量中的活性成分含量

Nb—清洗后小儿氨酚烷胺颗粒批量

MDDb—清洗后小儿氨酚烷胺颗粒最大日给药剂量的活性成分含量

Sb—清洗后小儿氨酚烷胺颗粒活性成分含量的百分比

                     L1/1000   =       MTDa  ×  Nb  / 1000  × MDDb        × Sb=

                       

心灵黑客

论坛有个情节验证的培训资料有提到这个计算的公式。

dml8888

个人理解：10ppm原则和千分之一原则中最严格的限度作为残留限度标准。

苗苗

比较两种标准的计算结果，取最小的为验证标准

一路奔跑

取相对小的数值为限度

航行

谢谢大家 我研究出来新的了 下午与大家分享

pharm180

只根据在水中溶解度选择最难清洁的产品吗？

min930

看2003验证指南，里面有

呼呼_802

请教一下，擦拭取样时，如何进入设备内部进行取样哪？将设备拆开清洗的好弄，如果没有拆开的哪，使用梯子进入设备内部？

tasly1984

清洁剂用的是1%NaOH溶液，只考虑在水中的溶解度合适吗？