注射用利福霉素钠，有木有研究其工艺的？

向阳f

注射用利福霉素钠的工艺有木有？成品刚检测的时候有关杂质是合的，但随着放置时间的加长，有关杂质出现的越多，请问为何？

毒手药王

以下工艺请参看：

8.2.6 配制1mol/L氢氧化钠溶液
8.2.6.1 按批生产指令称取20.0g（批量15000瓶）或60.0（批量45000瓶）或120.0（批量90000瓶）的氢氧化钠（NaOH）置于塑料量杯中，加入注射用水200ml（批量15000瓶）或400ml（批量45000瓶）或800ml（批量90000瓶），搅拌、溶解，再加入注射用水稀释至500ml或1500ml（批量45000瓶）或3000ml（批量90000瓶），配制成1mol/L氢氧化钠溶液，搅拌均匀，转移至塑料瓶中，贴上标签。
8.2.6.2 标签应注明名称、浓度、配制量、配制人、配制日期。
8.2.7 配液（标准批量：15000瓶）
8.2.7.1 操作人员按“SOP-EQ4-0035”即《配液系统标准操作程序》操作，首先打开注射用水阀门，排放2分钟。
8.2.7.2 向不锈钢桶①中投入称好的利福霉素钠，再将称好的乙醇投入不锈钢桶①中，以1转/2S速度搅拌5min使利福霉素钠溶于乙醇。
8.2.7.3 向不锈钢桶○2内注入注射用水36kg，测量水温应为70～80℃。       
8.2.7.4 向不锈钢桶○2将投入称好的甘露醇、维生素C钠及焦亚硫酸钠中，以1转/2S速度搅拌3min，使辅料溶于水。
8.2.7.5 将不锈钢桶①中的溶液倒入不锈钢桶中○2，用不锈钢搅拌棒以每2秒钟一圈的速度搅拌3min，再将不锈钢桶①中的药液全部转移至移动浓配罐中。
8.2.7.6 计算此时药液重量（药液重量=原料重量+辅料重量+注射用水重量）。
8.2.7.7 将不锈钢桶①去皮后，冲洗内壁并补加注射用水至药液重量为59.5kg。
8.2.7.8 再次将不锈钢桶①中的注射用水全部转移至移动浓配罐中,开启搅拌电机，搅拌5min。  
8.2.8 配液（标准批量： 45000瓶）
8.2.8.1 操作人员按“SOP-EQ4-0035”即《配液系统标准操作程序》操作，首先打开注射用水阀门，排放2分钟。
8.2.8.2 向不锈钢桶①中投入称好的利福霉素钠，再将称好的乙醇投入不锈钢桶①中，以1转/2S速度搅拌5min使利福霉素钠溶于乙醇。
8.2.8.3 向浓配罐内注入注射用水108kg，测量水温应为70～80℃。
8.2.8.4 将甘露醇、维生素C钠及焦亚硫酸钠投入浓配罐中，开启搅拌电机，搅拌3min，使辅料溶于水。
8.2.8.5 将桶①中溶液加入浓配罐中，补加注射用水至176.0kg，开启搅拌电机，搅拌5min。
8.2.9 配液（标准批量： 90000瓶）
8.2.9.1 操作人员按“SOP-EQ4-0035”即《配液系统标准操作程序》操作，首先打开注射用水阀门，排放2分钟。
8.2.9.2 向不锈钢桶①中投入称好的利福霉素钠，再将称好的乙醇投入不锈钢桶①中，以1转/2S速度搅拌5min使利福霉素钠溶于乙醇。
8.2.9.3向浓配罐内注入注射用水216.0kg，测量水温应为70～80℃。
8.2.9.4 将甘露醇、维生素C钠及焦亚硫酸钠投入浓配罐中，开启搅拌电机，搅拌3min，使辅料溶于水。
8.2.9.5将桶①中溶液加入浓配罐中，补加注射用水至355.0kg，开启搅拌电机，搅拌5min。
8.2.10 取样冷却至室温，按“SOP-QC4-0027”即《PB-10pH酸度计使用标准操作程序》操作，测量药液的pH值，注意测定pH值时须待搅拌均匀后取药液约10ml，放冷至室温再测。
8.2.11 药液pH值若不在7.2～7.4范围内，用1mol/L氢氧化钠溶液调节：缓慢加入1mol/L氢氧化钠溶液，边加边搅拌，取药液测定pH值。
8.2.12 药液pH若仍不在7.2～7.4，则继续缓慢加入1mol/L氢氧化钠溶液，每加入约10ml测定一次药液pH值（若已接近7.2，应适当减少氢氧化钠溶液用量），直至pH值在7.2～7.4范围内。
8.2.13 记录被测药液的温度及1mol/L氢氧化钠溶液用量。
8.2.14 将润湿的的活性炭投入浓配罐，开启搅拌电机，搅拌30min
8.2.15 打开浓配罐罐底阀、关闭浓配罐呼吸器阀门、开启稀配罐呼吸器阀门，
缓慢开启压缩空气阀门，使罐内压力维持在0.1MPa，开始脱炭过滤。
8.2.16 药液通过1μm钛棒过滤器0.45μm滤器进入稀配罐，待药液脱炭完毕关闭压缩空气阀门、开启浓配罐呼吸器阀门、关闭浓配罐罐底阀。
8.2.17 称量稀配罐中药液重量，并及时记录。
8.2.18 开启稀配罐搅拌电机，搅拌3min
8.2.19 取样测量药液含量、pH值、比重。
8.2.20 接到滤液接收准备完毕指令后，开启稀配罐罐底阀、关闭稀配罐呼吸器阀门，缓慢开启压缩空气阀门，使罐内压力维持在0.1MPa，开始除菌过滤。
8.2.21 除菌过滤时，执行“SOP-PR2-0008”即《药液除菌过滤标准操作程序》。
8.2.21.1 标准批量为15000瓶的药液通过1级0.2μm筒式滤器过滤至滤液接收室A级下接收桶中，转移至灌装室A级下再通过1级0.2μm筒式滤器过滤缓冲罐内灌装。
8.2.21.2 标准批量为45000瓶或90000瓶的药液通过2级0.2μm筒式滤器过滤至灌装室A级下接收罐中。
8.2.22 除菌过滤完毕，关闭压缩空气、开启稀配罐呼吸器阀门、关闭稀配罐罐底阀，并填写设备使用记录。
8.2.23 操作人员将配液罐状态标识更换为“待清洁”，各辅助操作间状态标识更换为“待清洁”，配液室状态标识更换为“待清场”。
8.2.24操作人员按 “SOP-SH5-1012” 即《电子天平清洁标准操作程序》、“SOP-SH5-1023”即《洁净区周转车清洁标准操作程序》、“SOP-SH5-1024”即《配料用具清洗及除热原标准操作程序》、“SOP-SH5-1025”即《浓配灌、稀配罐及管道系统清洁灭菌标准操作程序》、“SOP-SH5-1026”即《移动式配液罐清洁标准操作程序》、“SOP-SH5-1028”即《呼吸器、筒式滤器清洁灭菌标准操作程序》清洁器具及设备。
8.2.25按“SOP-SH3-1012”即《注射剂车间清场标准操作程序》清场，并完成批生产记录。

毒手药王

注射用利福霉素钠的处方优化及稳定性考察

Optimization of prescription for Rifamycin Sodium for injection and investigation of stability

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doi：
10.3321/j.issn:1003-3734.2006.04.011
摘要：
目的:优化注射用利福霉素钠的处方并考察其稳定性.方法:针对影响制剂成型性和稳定性的因素,分别对支持剂和抗氧剂进行考察,并进行处方优化.采用加速试验考察稳定性.结果:最佳处方为:取利福霉素钠25 g,甘露醇3 g,焦亚硫酸钠1 g,注射用水加至500 mL.结论:焦亚硫酸钠的抗氧化作用是影响注射用利福霉素钠长期稳定的主要因素.

毒手药王

抗氧化剂,pH,配制次序是重要影响因素。

向阳f

毒手药王 发表于 2015-7-5 14:29
抗氧化剂,pH,配制次序是重要影响因素。

我们的配制工艺跟你描述的类似，唯一不同的是我们是将溶解完全的辅料溶液缓慢倒入利福霉素钠溶液中，但是杂质还是稍微不合……不过还是灰常灰常的感谢咯

swylove1987

正好公司有利福霉素钠 学习下

向阳f

swylove1987 发表于 2015-7-6 09:17
正好公司有利福霉素钠 学习下

做了没啊？共同探讨啊

swylove1987

向阳f 发表于 2015-7-6 10:23
做了没啊？共同探讨啊

我们用的是丙二醇，其他处方都差不多

向阳f

swylove1987 发表于 2015-7-6 10:26
我们用的是丙二醇，其他处方都差不多

检验了么？各种标准都合？

hongwei2000

这种东西本身就是不稳定的
你工艺开发时就要考虑到这一点
pH、水分和贮存温度都会严重影响产品的稳定性

swylove1987

向阳f 发表于 2015-7-6 10:26
检验了么？各种标准都合？

我们各项指标都合格，但是10μm不溶性微粒较其他产品高

向阳f

hongwei2000 发表于 2015-7-6 10:36
这种东西本身就是不稳定的
你工艺开发时就要考虑到这一点
pH、水分和贮存温度都会严重影响产品的稳定性

那这么说来，药品保存期间指标不稳定，这个药根本没法继续下去啊……不能控么？

向阳f

swylove1987 发表于 2015-7-6 10:38
我们各项指标都合格，但是10μm不溶性微粒较其他产品高

较标准高的话，肯定还是不过关的啊 ，你们工艺就则么定了？

hongwei2000

向阳f 发表于 2015-7-6 11:09
那这么说来，药品保存期间指标不稳定，这个药根本没法继续下去啊……不能控么？

质量源于设计
稳定性是工艺研究的一个重要内容

swylove1987

向阳f 发表于 2015-7-6 11:10
较标准高的话，肯定还是不过关的啊 ，你们工艺就则么定了？

完全符合要求 比如不溶性微粒是10μm＜6000粒 25μm＜600粒  其他品种是100  5  利福可能是1000 100

向阳f

hongwei2000 发表于 2015-7-6 11:10
质量源于设计
稳定性是工艺研究的一个重要内容

对啊，就是不知道怎么控制稳定性，小试多少回了，依旧不知道问题出在哪儿，能否给个建议？

向阳f

swylove1987 发表于 2015-7-6 11:13
完全符合要求 比如不溶性微粒是10μm＜6000粒 25μm＜600粒  其他品种是100  5  利福可能是1000 100

……还有什么说的呢，（摊手）

swylove1987

向阳f 发表于 2015-7-6 11:31
……还有什么说的呢，（摊手）

对了 还有 我们利福霉素钠整个过程充氮保护 因为氧化造成的PH、含量变化会很大

hongwei2000

向阳f 发表于 2015-7-6 11:31
对啊，就是不知道怎么控制稳定性，小试多少回了，依旧不知道问题出在哪儿，能否给个建议？

先做pH－稳定性相关研究
再做水分－稳定性相关研究
再做温度－稳定性相关研究
选择合适的pH（加缓冲剂）
控制冻干后的水分含量
选择合适的贮存条件（必要的话冷藏）
如果解决不了考虑做包埋
例如脂质体或环糊精

向阳f

swylove1987 发表于 2015-7-6 11:36
对了 还有 我们利福霉素钠整个过程充氮保护 因为氧化造成的PH、含量变化会很大

额，你这个对了是真对了，我们小试是不做这步，估计问题在这吧