新理念、新要求的推行需要业界和FDA共同经历较长的学习周期。QbD的理念从提出到被业界广泛接受，再到部分成为申报材料的要求，花费了十年左右的时间。2011年FDA发布了新PV指南(上一版是1987年)，看起来也在经历类似的学习周期，正通过一次次行业研讨逐步推进。
指南中工艺验证被定义为“在工艺设计到商业生产的全过程，不断收集和评价数据，以建立科学证据，证明工艺能够始终如一产出优质产品”，适用于API和制剂产品。指南将PV划分为三个阶段：
第1阶段：工艺设计(Process Design)：从工艺开发和放大过程中获得知识，从而确定商业生产的工艺。经常运用QbD、DOE(试验设计，Design Of Experiment)等方法。
第2阶段：工艺确认(Process Qualification)：分为2a和2b两个子阶段。2a阶段类似于原有概念的设备设施确认，2b阶段又称为工艺性能验证(PPQ，Process Performance Qualification)类似于原有概念的“3批验证”，但新指南取消了“3批”这一黄金标准，要求企业根据风险和统计学依据制定恰当的批数要求和接受标准。通过2b后，产品即可投放市场。
第3阶段：持续工艺验证(CPV，Continued Process Verification，注意Continuous Process Validation区分，后者一般指连续制造工艺的验证)：分为3a和3b两个子阶段。通过2b后，产品尽管可以投放市场，但对于高风险、工艺能力低的关键工艺参数，需要维持2b阶段的高强度取样(即3a阶段)，直到有足够的统计学证据证明变异可控且可接受，才能转为正常的取样频率(即3b阶段)。一旦发生重大变更，可能需要回到第1阶段重新开始整个流程。
新PV指南抛弃了前一版中前验证、回顾性验证等概念，强调PV不应该是一次性的工作，而应是连贯的、时刻进行的。该指南还提出了许多对统计学证据的要求，例如“在日常生产中持续地收集相关工艺趋势，物料、中间产品和成品的质量数据，由经专门训练的人员负责统计学趋势分析并审核。建议由统计学家或受过充分的统计工艺控制技能训练的人员制定数据收集方案和用于衡量工艺稳定性和工艺能力的统计学方法和流程。”强调从工艺稳定性和工艺能力两个维度关注产品质量的变异性。
2013年作者首次参加PV研讨会时，讨论的主要内容很多停留在新指南提出的新概念的解读上，而今年的研讨会内容很具体，形成了许多具体的方案和实际应用的案例。如果说3年前大家还在犹豫，现在大多已经行动起来。
会场投票显示，43.1%参会者代表的企业，其PV实践已经受到新指南的剧烈影响。有11.8%的参会者表示，企业刚开始将新做法应用于实践。
现场投票显示，64.6%的参会者代表的企业已经采纳新指南中的分阶段术语，形成共同语汇。
现场投票显示，仍有33.3%的参会者代表的企业仍在2b阶段使用传统的“3批”验证的标准，而其余66.7%的企业已经开始采用风险评估和历史数据来决定2b阶段的批次数。
现场投票显示，82.5%的参会者代表的企业开始采纳3a阶段强化采样的方案，其中有82.5%的参会者代表的企业将强化取样应用于所有的3a阶段验证计划。
对于已批准的老产品而言，68.2%的参会者代表的企业已经将新PV指南的要求尽可能多地应用到已批准上市的产品。
还可以注意到，大型跨国药企是推动新PV指南实践的首要力量。参会者人数排名前十位的企业如下所示。
对于PV要求的全球协调，来自欧盟药监局的专家Gill在研讨会上报告了欧盟药监局当前的PV要求。欧盟采用的附录15没有采用与FDA一模一样的分阶段标准，但已经包含了生命周期的理念，包括持续工艺确认(称为“Ongoing Process Verification”，对应FDA的“Continued Process Verification”)。附录允许使用传统法、连续法和混合法开展验证，但目前的观察是，绝大部分申报材料还是非QbD的传统形式(可能借用了一些QbD中时髦的新词，但换汤不换药)，而PV绝大多数仍然采用连续3批的标准。
2基于科学和统计学的方法迅速推行
统计学方法在PV中主要有三方面的应用：第1阶段的处方和工艺开发可以借助统计试验设计(DOE)来减少试验次数并发掘参数相互之间的关联;第2b阶段的PPQ用于制定合理的批次数，以及每批内取样样本量和相应的接收标准;第3b阶段的工艺监控、警戒限制定和评价工艺能力。第1阶段的方法和2b阶段的方法较为复杂，3b阶段的方法较为简单。
尽管3b阶段适用的控制图、工艺能力等统计学方法在其它制造业已经运用了几十年，成功地显示出价值，但药业长期以来很少采用。2013年参加研讨会时，很少企业熟悉这些概念，但今年研讨会以与2013年大不相同。现场投票显示，89.7%的参会者代表的企业已经开始关注工艺能力指数(尽管不一定能正确应用)，而仅有7.7%的参会者代表的企业不熟悉这些工具或者决定不运用。
另一个角度也可以窥探这一进步的速度。2015年ISPE质量量度一期试点的工厂中，对关键质量属性(CQA)，中控指标(IPC)和关键工艺参数(CPP)使用Cpk、Ppk、容忍区间工具的企业百分比见左下图，而经过短短一年时间，在2016年ISPE质量量度二期试点中，这些比例都有了可观的提升。
在统计学工具的使用和解读中长期存在的一些误区，今年的会议上都被明确地提出来。最典型的例子是，基于AQL(可接受限度)的计数取样方案不能有效控制不合格的风险，而需要由UQL(不可接受限度)来控制。另一个例子是多人次提到Cpk/Ppk这些工艺能力指数也是估计值，应当同时报告其置信区间下限。
这些进步可能也得益于FDA内部对问题认识的逐渐深入。据报道，2015年9月的一个研讨会上，新PV指南的主笔人之一McNally女士报告了近期483中提到的诸多统计学方面的缺陷，例如“不正确地使用基于AQL的取样方案”、“不理解取样特征曲线(OC)的意义”等，这是以往的483中很难见到的。而2015年7月FDA发布的《质量量度》指南草案也将工艺能力指标作为可选的报告量度，并被认为是将来“最有说服力的量度指标”。
对于2b阶段比较复杂的统计学问题，不同企业有不同实践，业界尚处在“百家争鸣”的时期。例如在确定2b阶段含量均匀度是否符合标准时，不能单纯按照药典标准作为接受标准(2b阶段和商业生产3b阶段的主要区别是：是否强化取样。退一步讲，FDA现在也不建议在3b阶段用药典的标准作为含量均匀度的放行标准，因为缺乏统计学信心的保证)。那么应当如何制定2b阶段的含量均匀度标准?目前业界为止至少提出有3种方法：用ASTM 2709和2810提出的取样方案和放行标准(借鉴ASTM思路，根据《
中国药典》2015版制定用于3b阶段的取样方案和放行标准，可参考参考文献1);将计量取样转化为计数取样设立标准;建立双侧容忍区间。三种方法各有特点，在使用时的特点和解释各不相同，FDA也暂时无法给出标准答案。
随着先进工艺控制(APC，Advanced Process Control)技术的推动和连续制造(CM，Continuous Manufacturing)技术近年的快速发展，PV也面临新的问题，这些讨论在2013年的研讨会上几乎还未出现。APC技术充分结合工艺分析技术(PAT，Process Analytical Technology)等在线检验工具和反馈控制回路等工程手段，使得工艺能够“随机应变”地平滑掉输入物料质量的变异，使输出产品质量更加一致。APC相比于普通控制手段的精髓，在于高频率甚至实时地刻画工艺和产品质量，高级的APC可以根据对工艺参数与质量属性的准确理解，通过反馈调节工艺参数，使得产品质量不受上游变异的影响。而CM技术必定需要高级的APC才能够实现，并结合以时间换空间的概念。换句话说，CM技术需要对产品和工艺了如指掌，并且时刻保持警惕。回想传统批生产工艺的2b阶段与3b阶段的最大不同，来自于取样频率高低，而这在APC和依赖于APC的CM技术中并不适用。
来自Biogen的Clark介绍用APC技术生产单抗，指出对于APC而言，2b阶段与第3阶段并不能区分开来。来自Eli Lilly的Wade介绍了连续制造片剂控制含量均匀度的案例。在压片前，饲粉器内装有近红外探头，每1.2秒测量1次药物浓度，如果浓度在93.0%-107.0%之外，则拒绝之后压出的药片;另一方面在压片后进行片重控制，每一片药片测量片重若在目标片重的±5%之外，则拒绝药片。而每个药片的效价可以由浓度乘以片重来预测。在该APC标准之下，最终保留的药片效价并非符合经典的正态分布，而是带有些截尾特征的分布，这样一来，OC曲线将发生变化，将不能按照经典的ASTM方法来得到OC曲线。作者通过计算机模拟的方式得到了APC的OC曲线与经典OC曲线的比较，并断定APC基于模型地控制方式可以有更强的质量保证。
来自Eli Lilly的Wade介绍了公司CM和CMPV的进展，预计2017年1季度，Lilly将开展第一个CM工艺的PV。他本人是起草ISPE CMPV讨论文件的负责人之一，草稿将于今年年底面世。Wade提出CMPV将面临一些不同于传统PV的特殊考虑，但整体来看与当前PV指南提出的原则相处融洽。
讨论：新理念、新要求的推行需要业界和监管机构共同经历较长的学习周期。FDA的新PV指南希望业界摆脱“运动式、集中突击、一次性做完了事”的验证做法，在一次大考的基础上加上持续的小测验，并且引入QbD、风险分析、变更评估和统计工艺控制等“先进”理念，按理说是有相当进步的成分，缩短了药业和其它传统制造业的差距。自2011年发布新PV指南至今，一些大型跨国药企近年来已经红火地行动起来，专门建立了十余人的PV统计学团队，支持新PV指南的实施。尽管业内企业实施水平还参差不齐，但整体看来，美国药企和FDA在这一领域已有长足的进步。世界范围来看，FDA的新PV指南仍然比较超前，它比传统的PV有更高的质量保证要求，恐将带来立竿见影的成本。尚且假设它能够换来更高质量的药品、更少的报废的批次和召回、更灵活的监管，长远来看也许是更划算的。但短期而言，成本和患者可负担性是重大阻力。目前看来，欧盟和日本对新PV指南和质量量度要求都保持较为保守的态度。而对于一些
GMP还在初级阶段的国家和地区而言，新PV指南的要求可能不论在成本还是能力上都显得不切实际。各位国内药业的同仁们，你们将如何抉择呢?
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发表于 2016-12-7 21:56:01
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