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ICH系列之二  Q1B：光的稳定性研究

本来打算每周一更，结果最近换工作了。一直觉得自己无菌制剂技术不错，制药法规和各类指南比较熟悉，打算在这方面继续深挖下去，结果公司新成立技术转移部门，被调去做技术转移了。虽然工作重心发生变化，但是以后争取做到每周学习一篇。

根据主文件Q1A 光降解实验应该作为强降解实验的一部分。

1      指南主要内容：

1.1   分为两部分，原料药(drug substance)和制剂(drug product)的光降解实验。

1.2   光降解实验分为两部分：一是强降解实验（forced degradation testing），指南中只在原料药部分提到。二是确认性实验（不知道应该翻译为什么，原文为confirmatory testing），原料药和制剂都要进行。

1.3   指南主要针对药物使用前的光降解稳定性。

2      原料药和制剂的稳定性试验：

原料药

制剂

概要

1)  强降解实验

Ø 目的是评估物料的总的光敏性，确定降解路径和方法开发。

Ø 测试方法可能包括测试原料本身，原料简单的悬浊液和溶液来验证分析方法。

2)  总体研究方法

Ø 在研究中原料放在化学惰性的透光材料中。

Ø 可能使用多种暴露条件，取决于原料特性和光源强度。

Ø 出于研究和开发目的，应限制暴露，当大量降解发生时，应终止实验。

Ø 对于光稳定原料，在适当暴露后应该终止研究。

Ø 尽管暴露水平应当有正当理由，实验可由申请者自己设计。

3)  强降解实验和confirmatory studies.

Ø 强降解中产生的降解产物在confirmatory studies中可能不会产生。这些信息可能对开发和验证分析方法有用处。在实际情况中，如果降解产物确认不会在confirmatory studies中出现，则无需对降解产物进行进一步的研究。

Ø 接着进行confirmatory studies以提供处理、包装、标签等所需要的信息

1)  制剂通常按照，直接暴露，内包装和上市包装的顺序进行确认，直至确认药品得到适当保护，不受光照影响。

2)  对有些制剂已证明其内包装完全避光，如铝管或铝罐，一般只需做制剂的直接暴露试验。

3)  指南中也提到一些特殊制剂剂型宜进行使用中（给药后）的稳定性考察，如infusion liquids（输液）, 皮肤软膏（dermal creams），这些实验与使用方式有关，申报者应该注意。

样品准备

产品开发阶段，进行一个批次。在申报批的稳定性考察时，结果为确定的光降解或是光不稳定实验，只进行一批次即可。如果结果模糊，需要增加两个批次，确定光降解的结果。

1)  采用冷藏或是密封的方式使原料药/制剂的升华，蒸发和熔化等物理变化最小。

2)  降低原料药/制剂与容器之间的化学反应。

将原料药放在玻璃或塑料碟中，必要时加透明盖。

如果不是采用直接暴露的方式（如易于氧化），样品应放在合适的惰性透明容器中（如石英容器）

固体原料药以不超过3mm的厚度散放在容器中。

如果采用除去内包材的方式，放置方式应与原料药一致，受到最大面积的光照，如片剂和胶囊应该分散为单层。

液体原料药放在化学惰性的透明容器中。

如果带有内包材和市售包装，样品应水平放置或横面对光源，以保证样品得到最大均匀的光照，当试验大体积容器包装的样品时，有些试验条件应调整(如采用分散包装)

样品分析

光照结束后应检查制剂/原料药的物理性质是否变化（如外观，澄清度，溶液颜色，胶囊剂的溶解度/崩解度等（制剂单独）），含量和降解产物的测定。分析方法经过验证可以检测出光化学降解产物。

涉及到粉末产品，应保证单个测试样品的代表性：

Ø 对于暴露后可能不均匀的原料，应对整个样品进行均匀。

Ø 对于口服固体制剂，应该保证合适的量，如20片胶囊或片。对于暴露后可能不均匀的软膏、软霜和混悬剂等，应对整个样品进行均匀和增溶。

暴露样品应与暗度保护的样品，同时测量。

结果判断

1)  强降解实验

Ø 应该设计为confirmatary实验的分析方法开发和验证提供信息。分析方法应能分辨和检测confirmatory studies中出现的光解产物。

Ø 当评价这些结果，重要的是意识到他们是强降解实验的一部分。而并不是设计成去建立这些变化的定量和定性限度。

2)  confirmatory studies应识别出生产和处方中的预防措施，是否需要避光措施。

根据结果，使用包装和标示减少光照作用。

当评估confirmatory studies研究结果确定光照引起的变化是否可以接受，同时评估其它正式的稳定性考察，确定产品在使用期内是否符合质量标准。

当评估光稳定性研究结果确定光照引起的变化是否可以接受，同时评估其它正式的稳定性考察，确定产品在货架期内是否符合质量标准。

备注：

Ø 所使用的分析方法经过验证。

Ø 实验过程中应控制温度以减少温度变化的影响，或是使用黑暗对照排除其它因素的干扰。如果受保护的样品（如：使用铝箔纸包裹）用来做黑暗对照，以评估总体变化中热引起的变化。对照样品和真正样品放在一起。

3      光源：

3.1   波长：可使用灯光供应商提供的光谱资料

3.1.1   选择1：使用D65或是ID65中规定的人造光源，包括发出可见光和紫外光的荧光灯，疝灯和金属卤化灯。D65 是国际上认可的室外日光标准，在1993年的ISO10977中对此进行了规定，ID65是相当于室内间接日光光照的标准。光源发射光低于320nm时，应当配备适当的装置去滤除此光。

3.1.2   选择2：分别暴露在冷白荧光灯和近紫外荧光灯下

3.1.2.1     冷白荧光灯应具有与ISO10977（1993）中规定的输出光。

3.1.2.2     紫外荧光灯发射的光线在320~400nm，在350~370nm的范围内有最大的能量发射；紫外线的重要组成部分应当是在320~360nm，和360~400nm的范围内。

3.2   光照强度：

3.2.1   Confirmatory studies：样品整体光照时间不短于1.2million lux 小时，近紫外能量不少于200 watt 小时/平方米，使原料药和制剂之间的对比可以直接进行。

3.2.2   样品必须和经过验证的光能测定系统并排摆放，以保证得到需要的光照，或是光照时间通过计量过的辐射计和照度计。有一个关于光能检测系统的例子——奎因的光强测量系统：准备足量的2%（W/V）盐酸奎宁二水合物的水溶液（必要时加热溶解）。根据光源进行调整。

方法一	方法二
准备如下样品两份：
10ml溶液置于20ml无色安瓿中，密封；	将溶液加到一个1cm的石英池中。
一份作为测试样品，另一份包铝箔避光，作为对照样品；将上述样品于光源中光照数小时后。
在400nm波长处测量，用1cm石英池测定样品吸收度（At）和对照品吸收度（Ao）， 计算△A=At-Ao。
光照时间应足够，确保△A 不小于0.9。	光照时间应足够，确保△A不小于0.5。

备注：

Ø  方法一的安剖瓶要求如下：

安瓿的形状和直径（参考日本工业标准（JLS）R3512（1974）中的特定安瓿）：

Ø  如果经过了验证，其他包装结构也可以使用。可使用其他经论证的光化线测量仪。

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