读法规之二，指南一 ICH之Q1B 欢迎大家指正 之前直接从word 粘贴过来格式有点乱。

jianglinluye

ICH系列之二  Q1B：光的稳定性研究

本来打算每周一更，结果最近换工作了。一直觉得自己无菌制剂技术不错，制药法规和各类指南比较熟悉，打算在这方面继续深挖下去，结果公司新成立技术转移部门，被调去做技术转移了。虽然工作重心发生变化，但是以后争取做到每周学习一篇。从word版本直接黏贴过来有点乱，附加了PDF版本。

根据主文件Q1A 光降解实验应该作为强降解实验的一部分。
1        指南主要内容：
1.1        分为两部分，原料药(drug substance)和制剂(drug product)的光降解实验。
1.2        光降解实验分为两部分：一是强降解实验（forced degradation testing），指南中只在原料药部分提到。二是确认性实验（不知道应该翻译为什么，原文为confirmatory testing），原料药和制剂都要进行。
1.3        指南主要针对药物使用前的光降解稳定性。
2        原料药和制剂的稳定性试验：
        原料药        制剂
概要        1)        强降解实验
        目的是评估物料的总的光敏性，确定降解路径和方法开发。
        测试方法可能包括测试原料本身，原料简单的悬浊液和溶液来验证分析方法。
2)        总体研究方法
        在研究中原料放在化学惰性的透光材料中。
        可能使用多种暴露条件，取决于原料特性和光源强度。
        出于研究和开发目的，应限制暴露，当大量降解发生时，应终止实验。
        对于光稳定原料，在适当暴露后应该终止研究。
        尽管暴露水平应当有正当理由，实验可由申请者自己设计。
3)        强降解实验和confirmatory studies.
        强降解中产生的降解产物在confirmatory studies中可能不会产生。这些信息可能对开发和验证分析方法有用处。在实际情况中，如果降解产物确认不会在confirmatory studies中出现，则无需对降解产物进行进一步的研究。
        接着进行confirmatory studies以提供处理、包装、标签等所需要的信息        1)        制剂通常按照，直接暴露，内包装和上市包装的顺序进行确认，直至确认药品得到适当保护，不受光照影响。
2)        对有些制剂已证明其内包装完全避光，如铝管或铝罐，一般只需做制剂的直接暴露试验。
3)        指南中也提到一些特殊制剂剂型宜进行使用中（给药后）的稳定性考察，如infusion liquids（输液）, 皮肤软膏（dermal creams），这些实验与使用方式有关，申报者应该注意。

样品准备        产品开发阶段，进行一个批次。在申报批的稳定性考察时，结果为确定的光降解或是光不稳定实验，只进行一批次即可。如果结果模糊，需要增加两个批次，确定光降解的结果。
        1)        采用冷藏或是密封的方式使原料药/制剂的升华，蒸发和熔化等物理变化最小。
2)        降低原料药/制剂与容器之间的化学反应。
        将原料药放在玻璃或塑料碟中，必要时加透明盖。        如果不是采用直接暴露的方式（如易于氧化），样品应放在合适的惰性透明容器中（如石英容器）
        固体原料药以不超过3mm的厚度散放在容器中。        如果采用除去内包材的方式，放置方式应与原料药一致，受到最大面积的光照，如片剂和胶囊应该分散为单层。
        液体原料药放在化学惰性的透明容器中。        如果带有内包材和市售包装，样品应水平放置或横面对光源，以保证样品得到最大均匀的光照，当试验大体积容器包装的样品时，有些试验条件应调整(如采用分散包装)
样品分析        光照结束后应检查制剂/原料药的物理性质是否变化（如外观，澄清度，溶液颜色，胶囊剂的溶解度/崩解度等（制剂单独）），含量和降解产物的测定。分析方法经过验证可以检测出光化学降解产物。
        涉及到粉末产品，应保证单个测试样品的代表性：
        对于暴露后可能不均匀的原料，应对整个样品进行均匀。
        对于口服固体制剂，应该保证合适的量，如20片胶囊或片。对于暴露后可能不均匀的软膏、软霜和混悬剂等，应对整个样品进行均匀和增溶。
        暴露样品应与暗度保护的样品，同时测量。
结果判断        1)        强降解实验
        应该设计为confirmatary实验的分析方法开发和验证提供信息。分析方法应能分辨和检测confirmatory studies中出现的光解产物。
        当评价这些结果，重要的是意识到他们是强降解实验的一部分。而并不是设计成去建立这些变化的定量和定性限度。
2)        confirmatory studies应识别出生产和处方中的预防措施，是否需要避光措施。        根据结果，使用包装和标示减少光照作用。

        当评估confirmatory studies研究结果确定光照引起的变化是否可以接受，同时评估其它正式的稳定性考察，确定产品在使用期内是否符合质量标准。         当评估光稳定性研究结果确定光照引起的变化是否可以接受，同时评估其它正式的稳定性考察，确定产品在货架期内是否符合质量标准。
备注：
        所使用的分析方法经过验证。
        实验过程中应控制温度以减少温度变化的影响，或是使用黑暗对照排除其它因素的干扰。如果受保护的样品（如：使用铝箔纸包裹）用来做黑暗对照，以评估总体变化中热引起的变化。对照样品和真正样品放在一起。
3        光源：
3.1        波长：可使用灯光供应商提供的光谱资料
3.1.1        选择1：使用D65或是ID65中规定的人造光源，包括发出可见光和紫外光的荧光灯，疝灯和金属卤化灯。D65 是国际上认可的室外日光标准，在1993年的ISO10977中对此进行了规定，ID65是相当于室内间接日光光照的标准。光源发射光低于320nm时，应当配备适当的装置去滤除此光。
3.1.2        选择2：分别暴露在冷白荧光灯和近紫外荧光灯下
3.1.2.1        冷白荧光灯应具有与ISO10977（1993）中规定的输出光。
3.1.2.2        紫外荧光灯发射的光线在320~400nm，在350~370nm的范围内有最大的能量发射；紫外线的重要组成部分应当是在320~360nm，和360~400nm的范围内。
3.2        光照强度：
3.2.1        Confirmatory studies：样品整体光照时间不短于1.2million lux 小时，近紫外能量不少于200 watt 小时/平方米，使原料药和制剂之间的对比可以直接进行。
3.2.2        样品必须和经过验证的光能测定系统并排摆放，以保证得到需要的光照，或是光照时间通过计量过的辐射计和照度计。有一个关于光能检测系统的例子——奎因的光强测量系统：准备足量的2%（W/V）盐酸奎宁二水合物的水溶液（必要时加热溶解）。根据光源进行调整。
方法一        方法二
准备如下样品两份：
10ml溶液置于20ml无色安瓿中，密封；        将溶液加到一个1cm的石英池中。
一份作为测试样品，另一份包铝箔避光，作为对照样品；将上述样品于光源中光照数小时后。
在400nm波长处测量，用1cm石英池测定样品吸收度（At）和对照品吸收度（Ao），
计算△A=At-Ao。
光照时间应足够，确保△A 不小于0.9。        光照时间应足够，确保△A不小于0.5。
备注：
        方法一的安剖瓶要求如下：
安瓿的形状和直径（参考日本工业标准（JLS）R3512（1974）中的特定安瓿）：

        如果经过了验证，其他包装结构也可以使用。可使用其他经论证的光化线测量仪。

静水蓝心

谢谢分享

孙艳红

难得，学习笔记做得这么好

一片红云

谢谢分享！

syhorchid

谢谢分享

xieyueting

还有学习笔记，赞一个！！

xqliu

学习一下啦，谢谢提供分享。。

chenjiao501

不错，学习