红锈现象的产生

tianyalu166

  1 红锈现象的产生
     摘  要：从红锈的危害入手，探讨了红锈产生的原因，并通过提高前期设计建造的工程质量、中期合理的运行管理、定期系统酸洗钝化维护处理等方法，阐述了红锈的整体解决方案，以降低红锈的产生几率及其所带来的质量风险。
关键词：水系统；红锈；危害；产生原因；解决方案   
引言  水系统是药品制造企业管理中最重要的五大重要系统之一，我国新版GMP的颁布与实施，对制药用水系统的建造提出了新的更加严格的要求。红锈现象是水系统中普遍存在的问题，即使是使用316L奥氏体不锈钢材质来建造水系统，依然难以避免红锈现象的出现。  
本文围绕红锈现象产生的机理，分析了影响红锈产生的诸多因素。虽然红锈的产生不能避免，但是可以通过提高前期设计建造的工程质量、中期合理的运行管理、定期系统酸洗钝化维护处理等相结合的方法，尽可能地降低红锈的产生几率及其所带来的质量风险，打造更安全的制药用水系统。   1  红锈的危害  水系统是药品生产制造过程中直接影响药品质量的关键因素，其中注射用水（Water for  Injection，简称WFI）更被SFDA中国食品药品监督管理局定义为药品制造的直接原料[1] 。  制药用水主要有纯化水（Purified Water，简称PW）和注射用水2种，为保证纯化水和注射用水的品质安全，就要求与纯水或注射用水直接或间接接触的部位，均采用无毒、无害、耐腐蚀、抗氧化的材质制造。因此，除了密封垫外，绝大数制药厂的水系统均采用抗氧化、耐腐蚀的316L优质奥氏体不锈钢材料来制造储罐、水泵、管道、阀门及其他各种部件（如压力计、温度计等）。  然而，在实际的制药水系统生产中发现，经过一段时间的运行后，316L材质的不锈钢管道、储罐、水泵、阀门等内壁均会出现一层红锈，用白毛巾擦拭即可脱落一部分，但不能完全擦除。  通常情况下，水系统管路内壁缓慢出现的红锈不会对水质造成不良影响，能够满足法规对于重金属含量极限值的规定。但是，管路内壁红锈的出现确实提高了制药用水水质受重金属污染的风险（有脱落的可能）。因此，SFDA要求制药企业必须采取积极的措施，控制和 减少制药用水系统中出现这种氧化腐蚀现象的产生[2] 。   2  红锈的产生 2.1  红锈的本质  红锈是水系统中由富铁物质组成的小粒子在管路内壁或聚四氟乙烯（PTFE）部件上聚 集产生的，是不锈钢腐蚀的产物[3] 。  化学成分主要包括有氧化铁、氧化二铁、氧化三铁和其他成分。颜色有从微黄、红棕到黑色的不同颜色，一般情况下，红棕和黑色是不能通过擦拭的方式去除的，必须进行化学清洗。  2.2  红锈的来源  虽然说红锈是不锈钢腐蚀的产物，但其主要来源也是不同的。
  2.2.1  局部腐蚀  局部腐蚀的一种情况是不锈钢母材本身存在局部的微小缺陷，在水系统运行时即会出现局部腐蚀现象。  另一种情况是在水系统运行中，水流长期冲刷系统内壁的一点所造成的水蚀现象。特别是注射用水系统中固定式喷淋球对储罐内壁的长期冲击所造成的局部侵蚀最为典型（图1）。 2.2.2  不合格的焊接  卫生型不锈钢管材的焊接要求很高，劣质的焊接会造成316L奥氏体不锈钢焊缝处过度氧化，使不锈钢品质发生变化（图2），使其比管道其他部位更易腐蚀。这是 由于在氩气保护合格的前提下，当材料处于500～900 ℃之间时，碳和铬就会晶间析出[4] ，图3为奥氏体不锈钢中碳含量随温度变化的曲线图[4]。    2.2.3  内表面的污染  不锈钢管路内壁的污染物主要有：（1）碳钢粒子的污染；（2）研磨粉；（3）砂轮/布轮的残留物。这些影响因素在水系统经过酸洗、钝化处理后，通常比较容易除去。 2.3  影响红锈产生的因素  ISPE国际制药工程协会在2006年的专业技术会议中，对水系统中形成红锈这一氧化腐蚀的因素进行了专项讨论分析，得出的结论是：温度、CO2、氮、氧、颗粒磨蚀、臭氧、管道材料以及卫生消毒的方法等都可能造成制药用水系统的氧化腐蚀。上述影响因素中，温度、 CO2和管道材料的影响是最大的[5] 。 2.3.1  温度影响      为保证制药用水系统的质量安全，防止微生物的有害滋生和内毒素的增加，《药品生产质量管理规范》对水系统的运行温度有明确的要求。纯化水系统需定期进行80 ℃高温巴氏消毒处理，注射用水系统要求24 h运行水温始终不低于70 ℃且定期121 ℃高温灭菌处理。  水是一种极弱的电解质，高纯水的离子强度极低：在25 ℃时，离子强度kw=1×10-14 ；在100 ℃时，离子强度kw=1×10-12。
由此看出，在高温状态下制药用水是呈酸性的，特别是注射用水。在实际运行情况中， 图1  WFI储罐的上封头内壁被喷淋球喷出的高温水柱长期冲刷腐蚀
图2  晶格发生变化
图3  奥氏体不锈钢中碳含量随温度变化的曲线图

  3    由于运行温度高，导致注射用水管路的红锈现象要比纯化水管路严重得多。  由于制药行业的特殊要求，水泵需符合卫生型设计要求，采用全开式叶轮，泵头内湍流强烈，放热升温，造成了水系统中泵头内的红锈最严重的情况出现（图4）。
    图4  Alfa lava的全开式水泵叶轮和红锈现象严重的泵头  2.3.2  CO2影响  在生产实践中，发现CO2对系统的影响是很大的，由于CO2能溶于水，因此不论是纯化水还是注射用水中，都不能将其完全去除。  溶于水的CO2又形成碳酸H2CO3，H2CO3发生可逆反应：  H2CO3= HCO3ˉ+H+   因此，CO2的存在对管路的氧化腐蚀有促进作用，会加重红锈的生成。 2.3.3  管道材料的影响  优良的管道材料是安装制造优良的水系统的必备条件，同样，管道材料也是影响水系统运行质量的关键因素，劣质管道必然比优质管道更容易产生更多更严重的红锈。   3  红锈的整体解决方案      虽然制药水系统中发生的氧化腐蚀是不能避免的，但是可以通过前期设计建造、中期运行管理、定期维护处理等方法，尽可能地降低红锈的产生概率及其所带来的质量风险。 3.1  管材质量控制 3.1.1  管材标准  目前，国内普遍使用的不锈钢管材是遵循ISO2037（International Organization for Standardization国际标准化组织）标准制造，而国外大多数制药厂家使用ASME BPE（The American Society of Mechanical Engineers美国机械工程协会Bioprocessing Equipment生物加工设备）标准制造的管材，后者比前者的制造标准更加严格，管材质量更好，能够保证更高的焊接质量。  3.1.1.1  管材化学成分表 [6～7]  ISO2037与ASME BPE管材化学成分对比如表1所示。  表1  ISO2037与ASME BPE管材化学成分对比
C Si Mn P S N Cr Ni Mo ISO 2037 ≤ 0,030 ≤ 1,00 ≤ 2,00 0,045 ≤ 0,015 ≤ 0,11  16,50 - 18,50 10,00 - 13,00 2,00 - 2,50 ASME BPE  ≤ 0,035  ≤ 0,075  ≤ 2,00  0,04  0,005 - 0,017    16,00 - 18,00  10,00 - 15,00  2,00 - 3,00      从表1可以看出，ASME BPE标准管材对各项指标的控制更加严格，特别是对S（硫）
  
含量的控制，既要求了上限，又要求了下限。因为硫的存在会影响到焊接时热区的范围大小，当对焊的两段管材硫含量差异太大时，就会对焊接质量有一定的影响，图5为管材内硫含量的多少对焊接质量的影响示意。
    图5  管材内硫含量的多少对焊接质量影响示意图  3.1.1.2  管材壁厚比较表 [6～7]  ISO2037与ASME BPE管材壁厚对比如表2所示。  表2  ISO2037与ASME BPE管材壁厚对比
1/2” 3/4” 1” 1.5” 2” 2.5” 3” 4” ISO 2037 - - 1.2 1.2 1.2 1.6 1.6 2.0 ASME BPE  1.65  1.65  1.65  1.65  1.65  1.65  1.65  2.11      从表2可以看出，ASME BPE 标准管材比ISO2037标准的壁厚更厚，可以提高焊接和使用性能。 3.1.2  电抛光  制药用水系统的内壁必须有很高的光洁度要求。洁净管道光滑内壁的重要意义：（1）保证良好的清洁效果；（2）阻止水系统中微生物膜的附着。  国内目前的水系统管道的Ra值（表面粗糙度）一般至少是≤0.8 μm。不锈钢管道内壁常用的抛光方式有2类：机械抛光和电解抛光。   机械抛光是用砂布轮等通过摩擦的方式进行。  电解抛光是将被抛光管材浸入电解液中，以被抛光物体作为阳极，电解液作为阴极，通电后金属离子从阳极流向阴极，金属表面被细微腐蚀、抛光。电解抛光的同时增加了金属表面的Cr/Fe比例，会在不锈钢表面形成一层钝化膜，使不锈钢的耐腐蚀性得到增强，减少红锈的产生。  3.2  焊接质量控制 3.2.1  氩气保护  氩气的纯度会直接影响焊接的质量，不纯的氩气会造成劣质焊缝的出现。同时，在制药用水管道的焊接安装中，不但要求管道外部焊接起弧处要氩气保护，还要求管道内也要充满氩气。  3.2.2  焊接方式  目前主要的焊接方式有手工焊接和TIG自动轨道焊接2种。  手工焊接的优点是成本低、操作灵活，但是其施工速度慢，焊接质量控制不理想。  TIG自动轨道焊接的焊缝双面成型，施工速度快，焊接质量控制非常稳定，可以有效防止焊接时焊缝处的过度氧化。  对于焊接的品质，ASME BPE规定了一张色卡表（图6）。图6中的1～4种情况（框内）都是合格的，5以后的焊缝呈现过度氧化的现象（金属表面变蓝）都是不被接受的。  过度氧化会严重影响不锈钢的品质，也是水系统中红锈的主要来源之一，控制焊接质量能够降低红锈的出现概率。
图6  ASME BPE规定的不锈钢焊接外观颜色图表[6]


3.3  温度控制
制药用水系统的运行温度是有行业法规明确要求的，新版GMP规定注射用水系统循环运行温度不得低于70 ℃。制药企业为保证水系统的安全性，把微生物污染的风险降至最低，一般都采取高于法规要求10～20 ℃运行的质量保证方案。
在与国外有关水系统专家交流后得出，水系统的高温循环温度最高不应超过85 ℃，否则会加快红锈的产生，而且运行成本也会增高。
需要特别注意的是，制药用水系统管路一般口径在DN50左右，长度一般最长控制在约200 m内，管路散热必须考虑，因此良好可靠的保温是必须的。有的制药企业管路保温效果不好，也是造成其超高温运行的因素之一。 3.4  气体控制 3.4.1  CO2的去除
目前，CO2脱气装置及方法在制水阶段已经被广泛应用，但是在水系统储存和分配系统中并没有设置。这主要是考虑到有可能增加微生物污染的风险因素，目前包括国外也没有比较合适的解决办法。因此，在水系统中的CO2影响还不能完全消除。 3.4.2  放弃PW系统臭氧保护
有观点认为，在纯化水系统内通入臭氧（主要是储罐内）可以降低微生物污染的风险。但是，臭氧的存在会加重红锈的产生，而且对制水站环境有危害。因此，目前制药企业已经基本不用臭氧来保护纯化水系统。 3.4.3  放弃WFI系统氮气保护
有观点认为，在注射用水系统内通入氮气（主要是储罐内）可以降低微生物污染的风险。虽然氮气是惰性气体，但在实际生产实践中发现，氮气保护对注射用水系统的安全运行并没有太大的帮助，而且会加重红锈的产生。因此，不推荐使用氮气来保护注射用水系统。 3.5  定期的酸洗钝化
制药用水系统内的已产生的红锈可以通过酸洗、钝化的方法去除，使管路系统内壁恢复至不锈钢的本来面目（图7）。 3.5.1  钝化原理
钝化是依靠化学溶剂（一般用酸）除去不锈钢表面的外在游离铁离子或铁的成分的过程，钝化不会影响不锈钢本身。
同时，钝化过程还能使不锈钢内壁形成一层致密的氧化膜保护层，在这一氧化层内可以形成最大程度的铬/铁比，使不锈钢能够耐受更强烈的氧化腐蚀。
需要注意的是，通过预清洁彻底清除水系统不锈钢管路内壁的红锈是形成钝化膜的先决
图7  经过酸洗钝除去红锈后的水泵叶轮
条件。
3.5.2  钝化操作的执行标准
    钝化操作的执行标准可以参照ASTM A 380 预清洁标准、ASTM A 967 钝化标准。
ASTM（American Society for Testing and Materials）美国材料与试验协会是美国历史最悠久、规模最大的非盈利性的标准学术团体之一，其主要任务是制定材料、产品、系统和服务等领域的特性和性能标准、试验方法和程序标准，促进有关知识的发展和推广。 3.5.3  典型钝化剂
化学方法钝化的典型药剂有硝酸、柠檬酸、磷酸-柠檬酸或其他螯合剂。 3.5.4  钝化的周期
    一般制药厂的水系统正常运行1年，最长不超过2年，即使水质各项检测指标都合格，
也应进行1次酸洗钝化[8]
，以消除红锈可能造成的安全风险。  
4  结语
综上所述，制药用水系统中出现的红锈现象是由富铁物质组成的小粒子在系统内壁聚集产生的，是不锈钢氧化腐蚀的产物。
不锈钢内表面氧化腐蚀的成因很复杂，影响红锈产生的因素也很多，对于目前国内外所有的药厂来说，制药用水系统中红锈的产生依然是不能完全避免的。但是，可以通过提高前期设计建造的工程质量、中期合理的运行管理、定期系统酸洗钝化维护处理等相结合的方法，尽可能地降低红锈的产生概率及其所带来的质量风险。不断降低安全风险、提升产品质量，这也是SFDA对制药企业的一贯要求。

[参考文献]
[1] 中国药品生产质量管理规范（2010年版）[S] [2] 制药用水及制药用蒸汽指南[S]  
[3] 超纯洁净管道.  德国DOCKWEILER不锈钢制品有限公司，吴玉
修改意见：请按照“作者.文章标题.出版社或者期刊名字，出版或发表时间”顺序填写
[4] Hans Hermann Letzner.清除锈蚀的祸根——有效的注射用水和医用蒸馏水设备抗氧化
腐蚀方案[J].流程工业，2002（20）
[5] ASME BPE—2009  Bioprocessing Equipment生物工艺设备制造及安装规范[S] [7] ISO 2037—2009  卫生级不锈钢管道标准[S] [8] ISPE.水和蒸汽系统的基本指南[S

紫幻剑雨888

涨姿势了。很全面

石头968

有没有蒸馏水机的酸洗钝化SOP

jyy890115

这回真的涨知识了。

syhorchid

谢谢分享

syp蒲公英

谢谢，涨知识

落逸

谢谢，涨知识了

ywjyang2

好仔细，谢谢分享。都没有这么细想过

wwd7212

有用，QA的就得多学习

高习

受益很大！

happygods

老铁 能否吧几个图 和表 贴上来啊? 谢谢

why19851011

活到老学到了。
谢谢分享。

xjzc

分析比较全面。
主要是温度因素引起的，如在50度以下，就不容易出现的。
注射用水的温度控制在50度以下，红锈的一系列不良影响就没有了。
法规说得是：注射用水可采用70度以上保温循环
她说得是，“”可采用“”，是建议性的，也可采用其他形式，但没有人说：采用45-50度间保温循环，避免红锈的一系列不良影响，或加上无菌装置的确认。

在此建议ZJ在修订GMP时：注射用水可采用70度以上保温循环，也可采用45-50度间保温循环，避免红锈的一系列不良影响，或加上无菌装置的确认。
实施的人及检查官理解为：只能用70度以上保温循环。不是“可采用”或“采用其它方式”保温循环。

优秀的QA

麻烦各位大佬，点下专业认可，谢谢

xjzc

优秀的QA 发表于 2019-2-28 16:27
麻烦各位大佬，点下专业认可，谢谢

你要有大家认可的论调！

含糊涂1

很全面地对洁净管路、储罐内壁红锈的成因机理做了分析。作者确实对此做了相当深入的研究。认真学习了，非常感谢作者！！！

sctealive

写的很好，了解了。