有制药用水专家或药典老师吗？请进。中国药典注射用水的氨、重金属等项目没必要做！！

天空大爆炸

有制药用水检测方面专家或药典委员会编写制药用水章节的老师吗？请进来看看。我有很充分的理由证明中国药典注射用水的氨、重金属等项目没必要做。分析如下：

这是我的第一篇帖子 https://www.ouryao.com/thread-382602-1-1.html 中美欧药典制药用水标准对比，为何中国的制药用水检验这么繁杂？


一、三国的药典制药用水标准对比


对比后可以总结如下：

药典	类型	项目名称	项目个数	发展历程	总结
美国药典	纯化水	电导率、TOC、微生物限度	3个	USP制药用水是行业标杆。90年代就删除了pH、氯化物、硫酸盐与钙盐、氨、重金属、硝酸盐等化学检测项目；采用电导率和TOC等现代分析方法来代替。认为pH、重金属等项目都没必要做。并提出PAT(全面在线监测)概念。	现代分析技术；    项目极少
	注射水	电导率、TOC、内毒素、微生物限度	4个		在线：电导率、TOC、微生物                  离线：内毒素
欧洲药典	纯化水	性状、重金属、硝酸盐、电导率、TOC、微生物限度	6个	随着USP发起的全球药典法规的”一致化”倡议，在2000年增加TOC的检测项目。  注射水删除重金属项目。	现代分析技术和化学分析技术；    项目较少。
	注射水	性状、硝酸盐、电导率、TOC、内毒素、微生物限度	6个
中国药典	纯化水	性状、酸碱度；硝酸盐；亚硝酸盐；氨；电导率；TOC/易氧化物；不挥发物；重金属；微生物限度	10个	中国药典制药用水一直在像国际标准看齐。2010年参考USP，删除氯化物、硫酸盐与钙盐、二氧化碳等化学项目，采用电导率和TOC项目代替。2015年参考欧美将微生物限度检查的培养基改为R2A培养基。	现代分析技术和化学分析技术；    项目繁多。
	注射水	性状、pH；硝酸盐；亚硝酸盐；氨；电导率；TOC/易氧化物；不挥发物；内毒素、重金属；微生物	11个

截至目前，CP、USP和EP三大药典主要差异包括：

1、CP比EP多出了pH、亚硝酸盐、氨、不挥发物、重金属等约5项目。比USP多出了性状、pH、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、不挥发物、重金属等约7项目。

2、 USP对于WFI和PW的采用相同的电导率检测极限值，但是CP、EP对WFI和PW则采用不同的电导率检测极限值。

3、EP保留了"硝酸盐"化学检测项，USP认为"硝酸盐"检测和电导率检测重复，没有硝酸盐项目。

4、USP已经于1996年取消PW和WFI的重金属检测要求，EP于2009年2月取消WFI的重金属检测要求，但保留了PW的重金属检测要求，原因在于EP针对PW和WFI执行不同的电导率标准。

二、原因分析

（1）    与中国饮用水标准有关。

对比分析一下中国GB5749-2006《生活饮用水指标》、美国国家饮用水标准（2002年版）、《欧盟饮用水水质指令》(98/83/EC)、世界卫生组织《饮用水水质标准》第二版。

氨，硝酸盐和亚硝酸盐3者主要是由氨氮产生，截取部分指标进行对比（见表1 GB、WHO、欧盟、美国饮用水部分标准对比），可以看出：在欧洲，各国对饮用水的氨氮有严格控制，在中国国标GB5749-2006《生活饮用水卫生标准》对饮用水氨氮也有与欧盟相同的规定（≤0.5mg/L），但作为非常规指标(根据地区、时间或特殊情况需要的生活饮用水水质指标)只是在特殊时才进行检测，但未强制要求检测。而欧盟对饮用水中的氨氮有明确的要求≤0.5mg/L，并且要求强制检测。欧洲各国对饮用水进行了很好的管理，因此欧洲药典纯化水没有必要再进行氨的进行监测。

再比如：亚硝酸盐在GB5749-2006《生活饮用水指标》里面属于资料性附录里的指标，资料性附录是作推荐性参考的，并不一定强制要求。

2.与中国药典对电导率的要求有关。

从对比可以看出美国药典对纯化水的电导率控制最为严格(≤1.3μs/cm，25℃)，但其他化学指标测试全部取消，欧洲药典和中国药典对纯化水的电导率的要求是相同的（≤5.1μs/cm，25℃），欧洲药典保留了硝酸盐和重金属2个化学指标，而中国药典则保留硝酸盐、亚硝酸盐、氨、重金属等较多的化学指标。来共同保证电导率达到5.1μs/cm时的纯化水还能满足使用要求。

但是这里却有一个问题没法说清，那就是中国药典注射水的电导率标准是(≤1.3μs/cm，25℃)，但是为什么也保留了众多的化学指标？

三、不合理项目评估

中国药典制药用水检测项目不合理评估
序号	项目	法规支持	实验支持	文献支持	是否不合理	后续
1	pH	√                EP不要求做；   USP不要求做	×	×	待定	进一步确认
2	氨	√                EP不要求做；   USP不要求做	√	√	不合理	当电导率符合≤1.3μS/cm时，没必要测氨。
3	重金属	√                EP不要求做；   USP不要求做	√	√	不合理	当电导率符合≤1.3μS/cm时，没必要测重金属。
4	不挥发物	√                EP不要求做；   USP不要求做	×	×	待定	进一步确认
5	硝酸盐	√                    USP不要求做	×	×	待定	进一步确认
6	亚硝酸盐	√                EP不要求做；   USP不要求做	×	×	待定	进一步确认

项目1：重金属项目不合理   

理由：

1.   美国药典认为，如果制药用水的电导率符合1.3us/cm要求，那么重金属项目不会不合格。公司的注射水标准正是1.3us／cm.

重金属检查的替代方法没有必要，因为①原水标准（国家初级饮用水条例）中对各 个重金属的规定，严于USP22 注射用水和纯化水重金属检查的近似数限度（约 0.1ppm）； ②现代水系统的结构材料不会释放重金属污染物；③这一项检查结果为阴性——没有见 过重金属单项不合格的（即重金属检查不合格，而其他检查项合格），因为现行的饮用 水标准已经有重金属检查项。

中国药典纯化水保留重金属、亚硝酸盐、不挥发物等几个重要化学项目，很大程度是为了来共同保证电导率达到5．1us／cm时的纯化水还能满足使用要求。

2. 美国药典委员会认为关于重金属一项原有测定方法的灵敏度仅为mg/L级，而美国饮用水标准中一些金属离子的限度为μg/L级，远比USP规定严格。

中国药典的重金属检查法是指在 在实验条件下能够与硫代乙酞胺反应生成沉淀的金属杂质。如Ag, Pb, Hg,Cu, Cd,Bi, Zn, Co, Ni等，其中铅Pb最常遇到，且易积蓄中毒，因此，检查时以Pb为代表。

对比中国饮用水和美国饮用水的标准，发现中国饮用水标准中对各个重金属的规定，也都基本上严于中国药典注射用水和纯化水重金属检查的近似数限度（约 0.1ppm）。且公司饮用水有检测重金属，检测的数值都低于中国药典标准。

3．欧洲药典5.0版注射水有重金属检查项目，但是后面删除了。EP纯化水一直有重金属检查项目，但是规定“如果散装纯化水符合散装注射用水（0169）的电导率的规定，则不需要进行重金属检测。这也说明欧洲药典认可如果制药用水的电导率符合1.3us/cm要求，那么重金属项目不会不合格，可以不用检测。

4.回顾公司近2年年终回顾数据和5年验证数据，注射水电导合格，重金属项目没有不合格过。

5. 有国外文献显示已经进行过USP电导率和EP重金属项目的对比。结果表明USP电导率可以确定水样中是否含有重金属，电导率测试可以替代重金属项目。数据结果见下图   

（1）0.01ppm的标准铅溶液的电导率为1.63us/cm；0.1ppm的标准铅溶液的电导率为6.82us/cm，无法通过USP的电导率检测要求，而能通过EP的重金属检测，说明USP的电导率检测灵敏度高于EP的重金属检测方法。

有个问题：重金属在水中是否完全以离子形式存在？  可以从溶解度进行解释

查阅得知，PbSO4的溶解度为0.0041g/100g水(20℃)，就是0.0041g/100ml水，就是41mg/L，等于41ppm，远远大于0.1ppm。同理，Pb(NO3)2在水中溶解度为56.5g/100g水。

1mg/ml=1000ppm,1ug/ml=1ppm.1mg/l=1ppm  ；    1ppm=1 mg/L=0.001 mg/ml

6.公司自己的研究也表明如果制药用水的电导符合1.3us的标准，那么重金属项目不会不合格。

实验步骤见下方。

（1）将1000ppm的标准氨溶液稀释成100ppm、10ppm、1ppm、0.2ppm、0.02ppm、0.002ppm的梯度，并测电导率。

（2）将100ppm的标准铅溶液稀释成10ppm、1ppm、0.1ppm、0.01ppm、0.001ppm的梯度，并测电导率。

得到的数据如下：

可以看到：

（1）当氨浓度为0.2ppm时，电导率为3.12us/cm；所以如果电导率不超过1.3 us/cm时，溶液中氨的浓度肯定不会超过0.2ppm。

（2）当铅浓度为0.1ppm时，电导率为28.4us/cm；所以如果电导率不超过1.3 us/cm时，溶液中铅的浓度肯定不会超过0.1ppm。

（3）超纯水的电导率比0.2ppm的标准氨溶液稀释100倍后的溶液的电导值还低，故可以替代无氨水。

7.《中国药典分析检测技术指南》2017年07月第1版首次提到电导率可以替代氨和重金属项目。

这里的替代，应该意思可以直接用电导率项目来替代氨和重金属项目。把氨和重金属删掉。可以用电导率来定义水的化学纯度，因为电导率代表的是水中总离子数，而氨和重金属在水中又是以离子形式存在。

2005版药典要求做氯化物、硫酸盐、钙盐、氨及二氧化碳、硝酸盐、亚硝酸盐、不挥发物等项目检查。后来2010版药典用电导率替代了氯化物、硫酸盐、钙盐及二氧化碳5项检查。是直接把这5个项目删除。现在2017年，应该是药典委自己意识到电导率也能替代氨和重金属。

目前，不仅有法规支持、文献资料支持、咋们自己的研究实验都表明，将水的电导率控制在≤1.3μS/cm (25℃)时，可以不测试氨和重金属。因为此时氨和重金属的浓度都肯定不会超过药典规定的限度。注射水，一直都是采用≤1.3μS/cm (25℃)的标准。又一直多做氨和重金属，多少显得多做了。

综上，注射水重金属项目没必要做。

项目2：   氨项目不合理

理由：

1.   欧美药典制药用水不要求做氨项目，认为电导率检测可以替代氨等化学项目。

电导测量的是溶液的导电能力测量的是溶液的总的离子浓度。电导率控制的好，水中的离子总量也能得到有效控制。

在《美国药典》 23 版前，纯化水和注射用水的化学质量要求是用一系列专属和非 专属的化学检验方法规定的，目的是检查由于纯化不完全或不适当而引入的化学杂质。

后来美国药典认为多阶段电导率检 查法用以检测离子污染（多数为无机离子），替代除重金属外的所有无机化学检查（如， 铵盐、钙、二氧化碳、氯化物和硫酸盐等）。

2． 电导率检测不仅可以替代这些化学项目，而且更加精确快速简便。

氨等化学检验项目采用限量检测的办法，通过目测判定精确度差，带有较大的主观性。而且极易受到取样容器、取样过程、周围环境、样品等待和人为操作等诸多因素的影响。而电导率代表各种离子在水溶液中的导电能力，可用来表示各种离子的总量，既精确、简化，又能在线测量、随时监测水处理系统的工作情况。

3.回顾公司近2年年终回顾数据以及5年验证数据，只要电导率合格，氨检测没有不合格过。

4.美国药典在建立电导率标准时，有采用0.3ppm氨模型，测试了水中各种离子的电导率。

从这个模型溶液得到数据可以得到：
（1）. 在25℃下，理想化取溶液中所有离子的最小电导率值，然后相加，得到氨模型溶液在0.3ppm下最低可能的电导率是：0.03+0.02+0.02+0.00+1.22=1.29μS/cm。四舍五入，美国药典的电导率标准就采用1.3μS/cm。
（2）实际检测数据中，0.3ppm氨模型溶液pH为6.6时，溶液的电导率最小，为2.14μS/cm。故当电导率≤1.3μS/cm（25℃）时，氨是肯定不会超标（超过0.3ppm）。将纯化水的电导率控制在≤1.3μS/cm (25℃)时，不进行氨的测试，是合理。

另外北京大学一篇论文资料显示：

电导率2.38μS/cm（25℃）对应氨的浓度是0.3ppm，电导率1.3μS/cm（25℃）对应氨的浓度是0.16ppm。低电导率的纯化水或注射水免除氨化学测试，从技术角度是可行的，实际测试结果表明其是合理的，同时刻减少EHS风险。

电导率5.1μS/cm（25℃）只能保证氨小于0.64ppm, 不能保证氨（0.3ppm）测试合格。因此中国药典规定电导率在不大于5.1μS/cm（25℃），需要测试氨是合理的。而注射水的规定不合理

5.公司自己的研究也表明如果制药用水的电导符合1.3us的标准，那么氨项目不会不合格。见前面

6.《中国药典分析检测技术指南》2017年07月第1版首次提到电导率可以替代氨项目。见前面

综上，注射水氨项目没必要做。

参考资料：

天空大爆炸

3.其他项目
另外pH、不挥发物、硝酸盐、亚硝酸盐是否合理还需要进一步分析确认。目前我们掌握的知识如下：
pH项目不合理。理由：
1. 欧洲药典和美国药典的纯化水和注射用水都没有pH或酸碱度项目。
美国药典提到，pH 值检查对于电导率检查来说，是多余的。美国药典委员会认为，在大气平衡条件下，如果纯化水和注射用水电导率符合不超过1.3us／cm的标准，pH就不会不合格。
美国药典23版后就废除了纯化水和注射用水的pH测试，并认为，如果纯化水和注射用水通过了电导率的测试，也必会通过pH测试。因为水的pH小于5，那么其电导率必定会大于1．3uS／cm(25℃)，如果pH大于7，那么水中存在的氨、胺等就会促使CO2解离成HCO3-，则水的电导率必定也会大于1．3uS／cm。

不挥发物项目不合理。
理由：摘抄自SFDAIED论坛帖子《建议删除中国药典注射用水中不挥发物检测项目》如下：
（1）从检测原理分析
注射用水中的不挥发性杂质由细菌、病毒、热原、悬浮物、无机盐、有机物等组成。
对于有机物，有总有机碳（TOC）检测项目控制；
对于无机物，有电导率检测项目控制；
对于悬浮物，如果悬浮物都能有，那么无机物和有机物肯定超标了；
对于细菌，有微生物限度检测项目控制；
对于病毒、热源，有细菌内毒素控制。
即对于各类不挥发物均有控制。
（2）从检测时效性分析
检测<不挥发物>的过程至少需要1名员工，2天的时间，其余理化项目检定仅需2小时即可完成。即，<不挥发物>检项，无法对水质情况做出及时反馈，且增加多余的人力成本和时间成本。
（3）与国外先进标准对比
美国药典USP，早在2000年就去除了注射用水中<总固体物>（不挥发物）检测项目。
欧洲药典EP与日本药典JP亦没有<不挥发物>的检项。
（4）从与药典项目起草人的对话分析
本人曾与起草该条款的老师有过交流，得到的解释是该项目的意义为：从整体上控制不挥发性杂质的总量。
但是，现行的<不挥发物>标准是不得大于1mg/100ml，经过实际操作和计算：
0.5mg/100ml的NaCl新制溶液（使用WFI）的电导率约为10μS/cm，已远高于注射用水不大于1.1μS/cm（20℃）的标准。
0.5mg/100ml的葡萄糖新制溶液（使用WFI）TOC为2mg/L，已远高于注射用水不大于0.5mg/L的标准。
故，此<不挥发物>检项控制标准无法达到其从整体上控制不挥发性杂质总量的目的。

四、总结及建议：
（1）        中国药典注射用水的氨、重金属项目没必要测，可以删除。pH、不挥发物、硝酸盐、亚硝酸盐是否合理还需要进一步分析确认。
（2）        建议加强饮用水的控制，从而减少制药用水的检测；或纯化水电导率采用USP的标准，从而删除纯化水氨、重金属项目。

学识有限，不足之处，请各位见谅。
衷心希望药典委员会的老师们能够更加体察民情，积极响应全球药典法规”一致化”倡议，简化制药用水检验工作。
关于氨、重金属的分析，以及pH、不挥发物、硝酸盐、亚硝酸盐的进一步确认，有需要交流的可以加我qq857717992或我邮箱yeweifeng@amoytop.com进行交流探讨。

天空大爆炸

皇牌吐槽王 发表于 2017-9-16 11:10
这一点上我们深有同感，中国药典在这方面确实是多此一举了，完全可以制定相对严格的电导率标准来代替一堆盐 ...

有没有什么办法可以跟编写药典制药用水方面的老师交流，或者让他们看到，谈谈看法。

宝宝小七

有理有据，分析的透彻，可以让药典委的老师们参考USP1231制药用水章节，2020版药典征集意见我们已经反映了这些问题，不知道会不会被接受。

wsx

中国的特色，期望一下取消那么多项目有点难度。楼主可以调研一下，我们的纯化水原水符合饮用水标准吗？

石头968

天空大爆炸 发表于 2017-9-16 14:38
班主怎么这么确定。

人人都在关注蒲公英啊，论坛如果发一些对他们负面的东西，他们会第一时间打电话给我们尤其是蒲公英微信

石头968

业界早就在反应全球药典制药用水标准一致化了，不过各个国家的进程都非常缓慢，我觉得主要是人为的设置障碍，并且改变需要过程，而不是技术问题。
年年反应，年年争论，可能还是碍于面子，不想说外国的月亮比中国圆，呵呵

syhorchid

牛文啊

入不了门者

请进药典委员会

快乐一只鱼

分析透彻，支持一下，

beite12

必须顶一下

套路

厉害了，取消吧，解救劳苦大众


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天空大爆炸

宝宝小七 发表于 2017-9-16 13:26
有理有据，分析的透彻，可以让药典委的老师们参考USP1231制药用水章节，2020版药典征集意见我们已经反映了 ...

你们怎么反馈的 能不能把渠道详细说一下。我们公司每年也会收到药典让提意见的邮件，但是感觉效果不怎么好

宝宝小七

天空大爆炸 发表于 2017-9-16 13:29
你们怎么反馈的 能不能把渠道详细说一下。我们公司每年也会收到药典让提意见的邮件，但是感觉效果不怎么 ...

可能和你们一样吧！我们是填写了：“《中国药典》2020 年版编制大纲（征求意见稿）”

天空大爆炸

石头968 发表于 2017-9-16 13:45
业界早就在反应全球药典制药用水标准一致化了，不过各个国家的进程都非常缓慢，我觉得主要是人为的设置障碍 ...

嗯嗯 很有道理。

石头968

天空大爆炸 发表于 2017-9-16 11:19
有没有什么办法可以跟编写药典制药用水方面的老师交流，或者让他们看到，谈谈看法。

发在蒲公英，他们一定在第一时间就都看到了

天空大爆炸

石头968 发表于 2017-9-16 13:56
发在蒲公英，他们一定在第一时间就都看到了

班主怎么这么确定。

天空大爆炸

石头968 发表于 2017-9-16 15:15
人人都在关注蒲公英啊，论坛如果发一些对他们负面的东西，他们会第一时间打电话给我们尤其是蒲公英 ...

还能这样操作，活久见。

Doitasyoulike

皇牌吐槽王 发表于 2017-9-16 16:12
我真是服了你的逻辑了

你这辈子做出再大的成就也未必能上的了新闻

你这就不对了，石头老师意思的是蒲公英在制药界论坛相当于中央台的影响力，假设石头老师在中央台电视上拉了泡屎，难道中央领导们不会关注吗？
其实我觉的，楼主写的很好，如果能再能够把内容整理下，直接可以在杂志上投稿。寄希望于药典老师能对论坛这篇文章做出反映还是有点难度的，毕竟药典委员会并不是一个人说的算

东北以东

我觉得主要还是培养我们意识，毕竟事物的发展是从繁到简，人家多年的弯路经验才走到今天，我们如果直接走捷径，也许会认识没有那么深刻，当然，这个观点我也是不理解硬往上靠的

唐晓宇

数据很详细，观点很中肯，帮你把帖子顶起来，热帖的传播很快的