A级区粒子真的必须在线监控吗？

石头968

这个问题好像刚刚前几天讨论过，但是我却找不到是在哪个帖子里了。
因为很多人有疑问，我也有疑问，所以单独列出来再讨论，最好请国家级的审计员给予一些指导。
重复一遍我个人意见：
看了中国GMP无菌附录、FDA要求、欧盟要求，全文都没有看到需要“连续、在线”的监控环境粒子的明确要求。
1、只是要求动态、日常监控，并基于风险分析和HVAC系统验证结果设置采样点。只提到日常监测动态粒子，没说连续、在线。
2、应对A级区关键工艺操作全过程进行粒子监控。但是没说“连续和在线”。我隔一段时间测一次也可以。
3、A级区粒子监控的频率和采样量，应能及时发现所有人为干预、突发事件、任何系统的损坏。
仍然没说“连续和在线”，而且强调了“频率”，既然有频率，就不应该是强制要求连续和在线的监控，隔一段时间测一次就可以了。
4、B级区可以采用类似于A级区的监控系统，采样频率和采样量可以调整。
综上说述，似乎连续和在线监控粒子并不是必要的，只要能够符合以上要求就行，“及时发现所有人为干预、突发事件、任何系统的损坏”。
什么叫及时发现，怎么能够及时发现？这个很重要，尤其是突发事件，如果不是连续在线监控，怎么能够及时发现？
如果你认为突发事件2小时后被发现就算及时发现，那么2小时做一次粒子监测似乎也可以，或者怕不保险，半小时测一次。
但是，这种人工监测肯定会带来更大的污染，尤其是A级区，监测点都是关键区域，人工监测常会带来灾难性的污染。
所以我感觉还是在线、连续监测更符合要求，但是似乎隔一定时间监测一次也不算违规，而且法规都强调了频率两个字，明摆着不强调连续、在线监测。
不知道这帮人是怎么想的，包括中国新版GMP、欧盟、FDA。直接说需要在线连续监控不是更好吗？
当然如果不认为人工监控会造成污染的，也可以人工周期性按照规定的频率监测。
咱也不在乎这几个钱，就上在线监控好了，哪怕是用单个的尘埃粒子计数器，也要设置很多个监控点。
既然上在线监控系统，那就温度、湿度、压差、粒子、浮游菌、风速……全在线监控好了。
关于这个话题，请参阅在线监控的操作SOP：https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=36441
有任何问题，可以跟帖讨论。

下辈子不搞药

有的厂上了在线监测，但是问题一大堆，说整天没有异常情况下超标报警，那难道说他系统有问题，还有有专家说在瓶口上半球30CM范围内，那如果在这个范围内本身药滴就导致粒子不合格，那如装高点了，专家又会说不行？
我们是最终灭菌大输液，计划装便携式进口能报警的悬浮粒子检测器，在罐装时固定点定期监控，现在方案考察中。

qdxuanyu

我先占个板凳

石头968

下辈子不搞药 发表于 2012-6-24 19:25
有的厂上了在线监测，但是问题一大堆，说整天没有异常情况下超标报警，那难道说他系统有问题，还有有专家说 ...

你说的问题，GMP无菌附录1都有明确的解释。
在线监控是为了“及时发现所有人为干预、突发事件、任何系统的损坏”。
不是为了发现正常的操作出现的反应。
所以可以通过技术手段屏蔽掉正常的操作反应。
报警是很正常的，有黄色报警（警戒线）、红色报警（行动限），分清楚是为什么报警，什么情况下的报警可以置之不理，什么情况下的报警要做记录，什么情况下是真正的污染和系统问题，要做偏差。
以上，可以做风险评估，制定操作SOP。

hengjiang

说实话，没有这样的产品和剂型没做过，但在线的检测设备好像很多都不准确，这些设备也存在着风险。

石头968

hengjiang 发表于 2012-6-24 20:39
说实话，没有这样的产品和剂型没做过，但在线的检测设备好像很多都不准确，这些设备也存在着风险。

要定期校准

qdxuanyu

“人工监测肯定会带来更大的污染，尤其是A级区，监测点都是关键区域，人工监测常会带来灾难性的污染。”
“由于产品本身产生粒子或液滴。。。不能始终如一地符合标准，这种状况是可以接受的。”
      个人观点，监控的目的是为了证实你的层流高效过滤器及HVAC系统能正常工作，保证你的工作环境，天天，时时的担心是不是没有必要呢，我今天换了一个层流高效，检漏，风速，风量等等全套工作都做完了，我明天甚至下一个小时就需要担心它不能保证我的工作环境，是不是有点杞人忧天？！把精力放在HVAC系统的正常工作验证，或周期性（比如一个生产周期）的对层流做些检测工作是不是也能解决问题或者讲更具有操作性呢。

andyouandme

这种问题都讨论，是不是太糊涂了？

2010版GMP附录1
第七条 应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。

如果你不采用在线连续监控系统，你怎么符合这一条？

第十条
（二）在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应当对A级洁净区进行悬浮粒子监测。

在这个过程中，如果不采用在线持续监控系统，而是采用手提式尘埃粒子计数器，你想无菌产品风险有多大？
而且，我们都知道，手提式仪器的数字不是实时显示的，而是在设定周期总计汇总的。
如果某个时间点出现问题，手提式仪器可以报警并显示不符合情况吗？

学GMP要学习精神，人家就是提基本要求，至于你达到的手段，一般不限制。
但是很多关键法规要求提出来，基本上，就限定了实施手段了，制药行业没有更多选择。

andyouandme

EU GMP20090301版
7. “In operation” classification may be demonstrated during normal operations, simulated
operations or during media fills as worst-case simulation is required for this. EN ISO 14644-2
provides information on testing to demonstrate continued compliance with the assigned
cleanliness classifications.

这就是要求持续符合指定的洁净级别。

andyouandme

EU GMP20090301版
9. For Grade A zones, particle monitoring should be undertaken for the full duration of critical
processing, including equipment assembly

这样的要求，如果不是在线持续监控系统，根本完不成任务。

andyouandme

EU GMP20090301版
附录1
11. Airborne particle monitoring systems may consist of independent particle counters; a
network of sequentially accessed sampling points connected by manifold to a single particle
counter; or a combination of the two. The system selected must be appropriate for the particle
size considered. Where remote sampling systems are used, the length of tubing and the radii
of any bends in the tubing must be considered in the context of particle losses in the tubing.
The selection of the monitoring system should take account of any risk presented by the
materials used in the manufacturing operation, for example those involving live organisms or
radiopharmaceuticals.

这一段是专门针对在线监控系统提出的要求。

andyouandme

FDA 《Sterile Drug Products Produced by
Aseptic Processing — Current Good Manufacturing Practice 》

We recommend that measurements to confirm air cleanliness in critical areas be taken at sites where there is most potential risk to the exposed sterilized product, containers, and closures.  The particle counting probe should be placed in an orientation demonstrated to obtain a meaningful sample.  Regular monitoring should be performed during each production shift.  We recommend conducting nonviable particle monitoring with a remote counting system.  These systems are capable of collecting more comprehensive data and are generally less invasive than portable particle counters.   

FDA指南没有法律效力，只是建议。
但是大家都明白，如果你不遵守FDA的建议，并且做的不如建议中的方法或者思路更好，你就会被毙掉。

andyouandme

核实文献，必须核实最原始的英文文献，看国内那些所谓专家的培训资料，估计很危险的。

石头968

andyouandme 发表于 2012-6-24 21:16
EU GMP20090301版
附录1
11. Airborne particle monitoring systems may consist of independent particl ...

这些条文不难理解
关键在于，没有一句话说需要连续的、在线的监控。
反而强调了：A级区粒子监控的频率和采样量，应能及时发现所有人为干预、突发事件、任何系统的损坏。
频率，一个理解是监测的次数多少，比如半小时人工监测一次。
还有一个理解是连续监控时的采样的频次。
每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，但是不一定要全程监控。就像每一瓶都要合格，但是不一定会每瓶全检一样，都是抽检。
在关键操作的全过程监测，也可以前中后分段分次监测，半小时一次，或者10分钟一次，够了吧。
首先，手持式定期监测，不违法，当然，风险无限大。
所以我才说，法规还不如明确说要连续、在线监控，省得大家去猜测，不然很多人怎么会有很多的疑问，一直在问这个问题。
其实我们的选择并不多，从风险角度考虑，几乎可以说方法是唯一的，哪怕独立的粒子计数器，也要固定安装，不可能手拿着隔一会儿伸进去检测一次。
所以，还是法规给了大家误解

石头968

qdxuanyu 发表于 2012-6-24 21:03
“人工监测肯定会带来更大的污染，尤其是A级区，监测点都是关键区域，人工监测常会带来灾难性的污染。”
“ ...

监控，不只是为了证实你的层流高效过滤器及HVAC系统能正常工作
还要能够“及时发现所有人为的干预、突发事件、任何系统的损坏”。

石头968

andyouandme 发表于 2012-6-24 21:26
核实文献，必须核实最原始的英文文献，看国内那些所谓专家的培训资料，估计很危险的。

就是中国新版GMP抄欧盟的，抄的不详细

下辈子不搞药

其实无菌工艺生产和无菌制剂是两个概念。现在，在附录中将非最终灭菌和最终灭菌的两个产品放在一起讲，除了示例表格不一样。这样就是回导致将最终灭菌产品与冻干粉针类严格无菌工艺制剂混为一谈。为何冻干的要培养基模拟灌装，而最终灭菌的只要对过程和灭菌釜的物理性能确认作为关键点。
所以最终灭菌和无菌工艺生产的最严格无菌产品是有区别的，对监测也是应该有有不同的要求的，这样才科学。

石头968

下辈子不搞药 发表于 2012-6-24 21:55
其实无菌工艺生产和无菌制剂是两个概念。现在，在附录中将非最终灭菌和最终灭菌的两个产品放在一起讲，除了 ...

本来就有区别啊
监测强调A级区
B级区参照A级区
最终灭菌不存在B级区，不是风险很大的，不需要C+A
所以最终灭菌的不需要在线监控

andyouandme

石头968 发表于 2012-6-24 21:34
这些条文不难理解
关键在于，没有一句话说需要连续的、在线的监控。
反而强调了：A级区粒子监控的频率和 ...

如果不是在线持续监控，GMP要求的目的，你达不到。

及时，就这一个词，你就达不到。

那种手提的尘埃粒子计数器，根本满足不了这些要求。

国外法规这样写，只是规避垄断嫌疑。避免被人说成，他们是打手，排挤其他设备供应商。
要求确定了，那个符合，那个就被采用。

就是这个意思。

andyouandme

石头版主的这个截图，显然是错误的。
这段文字不是FDA的cGMP，而是欧盟GMP内容。
FDA不管是210，还是211，还是我提到的那个指南，还是209系列国标，都不会提到ABCD级别这样的概念。

这也是我为神马对于国内那些培训专家不屑一顾的原因，以讹传讹，你抄我抄，就不能打开原始文献核实一下。
误人子弟不浅。


说明，不是指石头版主，指的是其他假专家。