也谈杂质研究的度

daixulin

刚从蒲公英论坛看了谢沐风老师的《杂质研究，需要一网打尽、滴水不漏吗？》一文，谢老师再次大声疾呼，杂质研究不要过度，过度分析、过度研究，劳民伤财毫无用处，杂质只要在安全限度内，多少都无所谓。

笔者完全赞同谢老师的看法，在实际工作中，也坚持这一原则。笔者所在单位为一原料药出口企业，笔者来公司之后，就发现公司部分产品在杂质含量、残留溶剂含量等项目上对客户作出了超出ICH指南要求的承诺，给公司生产部门造成了很大的压力。通过同客户沟通，放宽了部分产品DMF文件中的杂质限度。

通过这几年对谢老师文章的阅读，及文字接触，深为谢老师的“忧国忧民”之心所感动。前年，笔者在公司负责某个抗肿瘤原料药注册申报，曾发邮件就杂质控制问题请教过谢老师，谢老师有问必答，热情的回复了几个邮件，让我在杂质控制问题上更有信心采取更大胆的行动。

任何组织和个人所拥有的资源都是有限的，用到这里，就不可能用到那里，所以，通过风险管理，优化资源配置，是我们每一个管理人员必须做的事，也是最基本的要求。中国2010年版GMP新增了质量风险管理一章，目的不也是让大家将精力集中放到高风险领域吗？风险无处不在，降到可接受程度就行了。现实是，很多人以GMP的名义，提出超GMP的要求。这种看似严格要求的行为，实际是一种浪费，也是不尊重科学和质量的行为。将资源浪费在非关键位置，关键位置的资源自然就少了，客户的需求如何能做到最佳满足？

回到杂质研究，需要一网打尽、滴水不漏吗？当然需要，但不能过分。国内大多数企业都是作仿制药的，仿制药模仿的对象是原研药，所以，其质量与原研一致，说明书才能与原研一致。原研药的说明书从哪里来的？从原研药的临床试验、药理毒理试验和药学研究中来的。原研药中的杂质限度从哪里来的？为什么有的杂质限度不得过0.2%，有的不得过2.0%，因为试验证明在这个限度范围内是安全的。

所以，仿制的前提，就是要研究分析仿制对象，清楚哪些质量指标同药物的安全性和有效性有关，限度/范围是多少，确定关键质量属性，及影响关键质量属性的关键工艺参数和范围，就像仿制一把椅子，先买几把回来，仔细研究说明书，分析哪些特点影响顾客体验，拆开再组合，看看是不是与原来一样，一样的话，再尽量买来一样的材料和工具，才能做出“以假乱真”的仿制品。

从满足客户需要的角度出发，对于不太影响客户体验，或虽然影响客户体验，但客户几乎识别出来的差异，就应该放过，而将主要精力放到影响客户体验的方面。正如谢老师所讲，杂质只要在安全限度范围内，就不影响药物安全性，所以不是越低越好。越低越好是有违质量风险管理原则的。

那么如何确定仿制药杂质限度的呢？对于已知杂质和原研中所包含的杂质，就是不能超过原研的杂质水平，那怕超过了ICHQ3中规定的界定限也没什么问题。严格讲，ICHQ3a、ICHQ3b都只是为新药化学药品杂质研究起一个指导作用，而不是需要严格遵守的标准。超过了ICHQ3中规定的界定限，原研的质量标准，或实际样品中含量还那么高，说明原研已经通过临床试验和药理毒理试验证明了其安全性。

关键是在终产品中检出了原研中没有的杂质，首先就应该分析它是不是基因毒性杂质，如果通过分析，它可能具有基因毒性，那么就应该按M7基因毒性杂质进行研究。当然，这种可能性很小。如果没有基因毒性，就按普通有机杂质控制，通过破坏性试验证明其是工艺杂质还是降解杂质，通常不会是降解杂质，工艺杂质的话，因为在生产和储存过程中不会增长，直接按ICHQ3b中规定的报告限、鉴定限、界定限控制即可。如果超过界定限，通过毒理实验证明其限度设置依据，以已知单杂方式控制，超过鉴定限，对其结构予以确定，以已知单杂方式控制，超过报告限，只需要报告一下就可以了。

对于USP、EP、JP、CP等药典记载的工艺杂质，如果样品中没有检出，制订质量标准时可以不纳入，说明一下理由，这样可以节约一些对照品成本。国外对照品往往比黄金还贵。当然，具体操作中，如果是原料药，还需要多同客户沟通，尽量满足客户的需要。对于原研中没有的、超过界定限的杂质，即使提供设定依据给他，也可能不会被接受，此时肯定还是应要求改进工艺。毕竟客户才是我们的衣食父母。优化资源配置，减少研发和控制过度，目的还是为了更好的满足客户需要，提高整个价值链的效率和效益。

至于检验方法，只要保证主成分不包含杂质峰就行，谢老师讲得非常详尽，个人不再啰嗦。