【赤健天麻】《蒲答》论坛问答一周精选（2018年09月17日至2018年09月23日）

持久的永恒

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本次内容由“持久的永恒”编辑，“山顶洞人”修订；“赤健天麻”冠名赞助。
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[确认&验证] 怎么理解最新的无菌工艺模拟试验关于产品抑菌性的操作
问：6.3.2.3 用于模拟抑菌性产品的培养基，如有必要需评估抑菌性产品残存对其促生长能力及模拟试验结果的影响。
还需要单独做一个残留限度浓度的？还是模拟日常残留浓度比较合适？
答：做抗生素类抑菌产品的模拟灌装，是有必要考虑这类问题的。因为清洁验证的残留，仅仅是考虑的对人体的影响，而不会考虑这个潜在的残留，是否会影响到培养基的促生长性能。特别是对一些专线生产的产品，通常残留限度会定的比较高，这个时候就需要考虑这个残留限度会不会抑菌，从而影响到模拟验证。所以，你需要实际监测一下残留限度，并且根据这个限度，计算可能在培养基灌装时，培养基内的残留浓度，然后在这个浓度下，看看是否会对培养基的促生长性能有影响。
歪楼：之前我有问过别人在GMP条款中的如有必要这四个字是什么意思，我得到的答案是“除非证明没有必要”也就是说那四个字后面的东西都是必须要做的，这四个字的解释来源于ISO里面的术语解释。其他的你自己看着办。
https://www.ouryao.com/forum.php ... 6orderby%3Ddateline

[缺陷整改] 计算机的主机出现跳时间
问：去年，我公司被检查给出了一个缺陷 ，如图1，图2  ，缺陷内容为时间有篡改；整改之后是是更换计算机的主机 ，但是还是发现有时间出现跳时间的 。和缺陷内容相似。
答：没有任何问题，不需要整改，不涉及改时间也不涉及硬件，Windows的日志服务就是这样设计的。
仔细看一下就会发现，这些没按“日期和时间”这一列的顺序排列的日志都是在关机到开机这段时间发生的，关机的时候日志服务会在Windows系统完全关闭之前停止，但这时候还会产生一些日志，存储在某个地方，再开机之后，日志系统启动，从这些地方读取，然后记录。
日志的顺序是按日志被记录的顺序排列的，类似于在纸上一条一条的往下写，而这里看到的“日期和时间”其实表示的是这条日志发生的时间，并不表示它被记录的时间。
可以参考这里的回复https://social.technet.microsoft ... forum=window7betacn

https://www.ouryao.com/forum.php ... 6orderby%3Ddateline

[生产制造] MES系统电子批记录，大家仅仅把其作为电子版的批记录吗？
问：如题。
答：我认为：电子批记录是MES系统的一部分，MES系统中还包括很多内容，人员管理，权限控制，物料追踪，状态控制，审计追踪等等，这里就不一一概括。电子批记录是MES系统记录的展现形式。在MES系统中可以清晰的看到岗位操作情况，偏差记录，物料流转等内容，方便生产管理者直观的对车间生产情况了解。特别是数据分析、批次分析等功能。对生产管理、偏差调查都提供了强有力的数据支撑。
https://www.ouryao.com/thread-459537-1-1.html

[生产制造] 胶囊剂品种使用中药饮片直接入药质量控制点水分这块怎么控制
问：请教各位：胶囊剂品种直接使用中药饮片粉碎（全粉碎），然后填充、分装。其中中药饮片水分标准在7-13%，胶囊剂水分标准在8%之内，若是直接粉碎转后道工序，可能水分就能不合格。请问1、中药饮片还需不需要清洗一下，再烘；干2、将饮片烘干后（水分达到要求）再粉碎；3、直接粉碎后，细粉再干燥。
答：我个人感觉你的中药制剂质量控制不在这里，应该是：
1、微生物限度：如何考虑对药材/饮片的灭菌问题，控制成品的微生物限度；
2、水分：建议采用先粉碎至细粉再干燥，这样可以采用的干燥方式很多，效率也更高。
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[确认&验证] 混合均匀性
问：在混批工艺验证中，欲将几个小批号的产品（粉末状，原料药）混成一个大批，应通过哪些验证指标判定结果？
      公司的验证方案中用的是堆松密度，粒度分布d0.5和d0.9，这是否合理，这可以代表混合均匀性吗？
答：验证均匀性，就是验证本来各小批差异大的项目，混合后该项目在任何部位的结果一致，即无差异。所以先搞明白，每个小批的质量情况，找出差异大的项目，进行混合验证。如何所有项目都一模一样，那还混合干什么？
歪楼：这个问题问的，真不知道如何回答，粒径差异大的不能混，差异小的，你混了，用这个指标有什么意义？
https://www.ouryao.com/forum.php ... 6orderby%3Ddateline

[质量控制QC]10万分之一的天平称量一次必须要称量10mg以上？
问：今天检查老师对于对照品用10万分之一的天平称量一次需要称量10mg以上，不然不能保证称量结果准确性，请问？有依据吗？百万分之一天平是不是就可以？
答： 1. 按JJG1036-2008 电子天平检定规程中规定，十万分之一分析天平最小称量是100e，100×0.1mg=10mg； 2. 按2010年版中国药品检验标准操作规范中分析天平使用与称量部分第3.1.1条规定，在100～10mg选用感量为0.01mg的天平，十万分之一的分析天平感量为0.01mg，所以能称量10mg； 3. 按2015版中国药典第二部凡例精确度部分有规定：“精密称定” 系指称取重量应准确至所取重量的千分之一，十万分之一分析天平感量为0.01mg，所以能称量10mg； 4. 按USP通则<41>，十万分之一分析天平最小称量理论值是8.2mg，同理，百万分之一分析天平最小称量理论值是0.82mg。
歪楼：有钱可以任性。。。所以你可以去买一个百万分之一天平。。。买之前先买保险，省得老板打死你。
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[质量保证QA] 风险评估
问：物料入厂由于急用未进行进厂检验，用于生产应该怎样做风险评估？？是从质量属性还是从工艺过程入手呢？
答：首先你们工厂还真敢搞！哈哈！看这个物料是什么类别的物料，重要原辅料、内包材、外包材。。。，从历史检验数据、供应商检验报告、供应商审计等方面，及本物料对最终产品的质量影响程度，如因物料不合格导致最终产品的不合格，你们需要整体销毁。
歪楼：你评估了想干嘛？没有目地的评估都是耍流氓
https://www.ouryao.com/forum.php ... r=author&page=3

[质量控制QC] 无菌模拟灌装结果异相
问：小容量注射剂生产线无菌灌装模拟实验，出现了三、四十只培养基混浊样品，分布不集中，各样品浑浊程度不均一。QC内部做增菌试验、划线接种，都未能发现明显微生物生长。把浑浊样品送到药检所，使用梅里埃VITEK 2 Compact 全自动细菌鉴定及药敏分析系统分析也判定为无菌。
出现浑浊的可能性有哪些呢？
答：浑浊而不是菌，那么就是异物污染，你们在处理培养基和灌装过程有哪些地方可能造成异物污染，逐步排除。无论 ... 只是因为对结果判断有影响就判定模拟灌装失败未免偏颇。一般来说，培养结束判定结果后，还有一个停滞实验：通过接种特定的菌株来确认培养基是否适于微生物生长。如果产生浑浊的容器可以长出微生物，那就不能说明浑浊物质导致假阴性。我认为三步走： 第一，确认产生浑浊的物质不是微生物。这一步楼主已经执行完了 第二，培养结束后的停滞实验，确认培养基适于微生物生长 第三，鉴定浑浊物质究竟是啥，确认是否是生产来源，避免引入到产品中；另外也需排除浑浊物质不是微生物尸体。 走完这三步，视结果情况，如无迹象表明浑浊物质是微生物，仍可判定培养基灌装合格。
https://www.ouryao.com/thread-459724-1-1.html

[质量控制QC] 洁净区C/D级如何进行动态监测
问：如题，前几日有客户审计，检查环境监测记录时发现，洁净区的C/D级只有每月的静态监测，未进行动态环境监测（我们AB级主要房间有在线监测，微生物监测也是按批进行），C/D级未安装在线监测系统，请问各位大侠：
1、C.D级动态监测进行哪些项目监测，悬浮粒子，浮游菌、沉降菌、表面微生物？
2、动态监测悬浮粒子的话用什么仪器合适呢？
3、是不是每个房间都需要进行监测，还是只监测主要的功能间？
4、上述监测房间的监测频率？
答：1、悬浮粒子，浮游菌、沉降菌、表面微生物都需要监测；
2、动态悬浮粒子监测使用离线的尘埃粒子计数器；
3、每个房间都需要进行监测，在频次上可以进行区别；
4、可以参考 药典 2015 9000指导原则，有一个 实验室洁净区的监测建议。具体自己去查一下吧。
https://www.ouryao.com/forum.php ... 6orderby%3Ddateline

[生产制造] 生产车间设备停用后，设备缝隙中易发霉怎么解决，延长发霉间隔
问：如题。
答：1、尽可能的将设备拆卸、清洁、消毒。2、缝隙处用吸尘器吸出其中的粉尘。3、或者用压缩空气将缝隙中粉尘吹出来。4、将消毒液从缝隙中喷进去。应根据具体情况采取适当措施
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=459776


[质量保证QA] 同一产品的中间体和成品含量差异太大是怎么回事
问：例子：中成药制剂成品，总混含量是0.45mg/粒，成品含量是，0.52mg/粒，总混到成品只经过胶囊填充--铝塑-包装，没有发生变化。
答：1、装量差异；2、检测误差；3、人员操作差异；等等。你也说了这个情况经常出现，说明问题很严重了，需要你们相关部门坐在一起讨论，而不是一个部门在那里想破头也没找到原因，不利于分析原因，也会给员工造成不必要的麻烦。
https://www.ouryao.com/thread-459882-1-1.html


[确认&验证] 关于压缩空气系统验证的一些疑问，求解惑！
问：如题，自己在网上、论坛摸索了几天，现在有一些疑问，希望大家能帮忙解答下，不胜感激！新入制药，有些问题可能有些~~望包含！目前我厂正在建设无菌制剂车间，包含冻干针粉和大容量注射两条生产线，空压机房有三台空压机，两台有油（一开一备，用在冻干），一台无油（两生产线共用），均采用微热吸附干燥机，其中众多用气点中有一个为大容量稀配吹药液，有一个用来吹胶塞（这两点均采用无油空压机的压缩空气）。
那么1：无菌制剂车间压缩空气系统验证方案做在一起是否合理？
2：各用气点压缩空气的质量标准是不是一样的？
3：各用气点压缩空气验证的项目（水，油，尘埃，微生物）是不是非得一样？
4：尘埃粒子检测采用减压阀+缓冲瓶+粒子计数器的方法是否能达到和药品直接接触使用点的要求？
5：微生物检测该用什么方法呢？
答：1：压缩机连载一套供气管路系统上可以一块做，但内容要评估三台空压机日常运行方式。要是分别连接各自的供气管路系统就分开做吧。
2：至少符合所在洁净区标准，接触物料的要符合物料暴露环境的标准。油、水另算。
3：不一定，看使用情况
4：不能，粒子计数器有个等流速取样，减压后流速大小会与取样流速要求有所不同且不会和生产使用情况会有差异。但一般不考虑这些因素，可以认为这些因素在设备或者工艺验证时已经包含部分内容。
5： 现在大多采用沉降菌，但沉降菌不具有代表性，建议使用浮游菌。
https://www.ouryao.com/thread-459886-2-1.html


[设施设备] 湿热灭菌柜门密封
问：湿热灭菌柜完成灭菌后，突然压缩空气系统低压导致门密封没有充气，灭菌柜的无菌是否还有效。还是需要重要灭菌呢？
答：如果压缩空气压力不足，会造成密封门的密封效果下降，此时灭菌腔体温度比较高，蒸汽冷凝，会吸入外界空气进入腔体，造成二次污染。能否重新灭菌，需要评估灭菌的物品/物料/产品是否能够再次灭菌。
https://www.ouryao.com/forum.php ... 6orderby%3Ddateline

巫师

无菌模拟灌装结果异相，是不是微生物吃多了培养基撑死了，所以浑浊却培养不出来了，善哉善哉

寂寞雨中行

笑逐颜开  又来了

syhorchid

《蒲答》专栏，精华荟萃。

弈罔

已收藏，感谢楼主的整理！

yeshu123171

里面居然有两个是我提的问题，说明大家都很关注啊

山顶洞人

yeshu123171 发表于 2018-10-9 17:20
里面居然有两个是我提的问题，说明大家都很关注啊

你是提问小能手

lhd000000

收获颇丰

韶光换

最后一个简直莫名其妙，提问的根本就没说清楚关键信息。

hljhy

谢谢分享

小金库

谢谢分享。