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本帖最后由 石头968 于 2020-3-19 15:26 编辑
【无菌产品生产回顾】
EU-GMP附录1《无菌产品生产》条条读（1）范围
EU-GMP附录1《无菌产品生产》条条读（2）原则
EU-GMP附录1《无菌产品生产》条条读（3）CCS
EU-GMP附录1《无菌产品生产》条条读（4）PQS
EU-GMP附录1《无菌产品生产》条条读（5）厂房
【今日内容】
4.10 设备和物料进出洁净室和关键区域是最大的潜在污染源之一。应评估任何可能影响洁净室或关键区域洁净度的活动，如果这些活动无法消除，应实施适当的控制措施。
解读： 送入洁净区的空气有高效过滤，洁净区厂房设施围护结构本身的污染源有限，物料、设备、器具的进出，是洁净室最大的污染源之一，尤其是人员的活动，才是最大的污染源，参考我以前的一篇文章：
药企洁净区防止污染的人员管理在CCS污染控制策略中，需要评估任何可能影响洁净室或关键区域的任何活动，识别风险，评估风险，并应采取适当的污染控制措施。
4.11 将物料、设备和部件转移到无菌处理区应通过单向流程。如有可能，应对物品进行灭菌，并通过密封在墙上的双向灭菌器（例如，通过双扉高压灭菌器或去热原烘箱/隧道）进入该区域。如果不可能在物品转移时进行灭菌，则应采用经过验证能够实现同样不引入污染物的程序（例如，使用有效的转移消毒、隔离器的快速传递系统，对气体或液体物料的除菌过滤）。
解读： 通向无菌区域的物料、设备、部件传递通道，应该是单向流程，双向流程当然也可以，但必须要分时段进行传递，“如有可能”，企业一般的做法都是对物品进行灭菌，通过双扉湿热或者干热灭菌柜进入无菌区。
什么时候才会“不可能”呢？不耐受湿热、干热，只能是无菌物料外表面过氧化氢灭菌进去了；层层脱外包直至无菌包装后在无菌保护下进去，也是可以的。当然，还有对气体和液体的无菌过滤。
总之，即使不灭菌只是消毒，也需要处理到不对无菌区带来额外的微粒与微生物污染。对了，还有热原的控制，所以，首选干热、其次湿热、再次VHP、再再次化学消毒，最次层层脱脱无菌传递……
4.12 气闸室的设计和使用应能提供物理隔离，尽可能降低不同区域的微生物和微粒污染，并为在不同级别之间移动的物料和人员提供气闸室。在可能的情况下，用于人员移动的气闸室应与用于物料转移的气闸室分开。如果不能分开，则应考虑按程序对人员/材料的进出分时段进行。气闸室应使用过滤空气进行有效吹扫，以确保洁净级别的维持。气闸室后段的洁净级别应与它所进入的洁净室具有相同的静态级别（活性和非活性粒子）。进、出B级洁净区的更衣室最好单独分开；如果不分开，则应考虑按程序对人员分时段进、出。如果CCS表明交叉污染的风险很高，则应考虑进入和离开生产区域的单独更衣室。
解读： 气闸室的目的本身就是利用气流来隔离不同的区域，并作为物料、设备、器具、人员的进出通道，以防止微生物和微粒污染，人、物流气闸室分开，有可能的话进、出分开，实际上新建项目从开始设计都是可以实现的。实在没办法分开，分时段传递也是不得已的办法，并不建议。
气闸室应该保证足够的换气次数（比正常略高）、足够的气流压力，有效吹扫和置换气闸室的污染，而且气闸室后段洁净级别应符合高级别的静态要求，很多企业要监测气闸室、更衣室、缓冲间的动态，经常不合格经常偏差，也真的是无语！
无菌区更衣，最好还是进、出分开吧，不要将就，不分开当然也不是不可以，但是何必呢？有一些特殊药品，比如精麻毒放、高致敏、高活性、激素类、肿瘤类……甚至高粉尘操作，可能生产区（一般区）进、出都要分开，还要保持负压，以免对外界环境造成污染。一切基于CCS评估。
气闸室的设计如下：
i、 人员气闸室：用于人员进入更高洁净级别的区域（例如从D级到C级再到B级）。一般来说，洗手设施只能在更衣室的第一阶段设置，而不应在直接进入B级洁净区的更衣室设置。
解读：人员更衣，从一般区→D→C→B→A，或者直接从一般区分别到DCBA，当然都可以，最好从一般区单独直接到无菌区，更好控制。洗手设在更衣前段，至于更鞋后还是脱衣后，看个人习惯。从DC穿越去B更衣的，前段不洗手也可以，两级手消毒就行了（个人建议）。
ii、物料气闸：用于物料、设备转运：
只有已列入批准清单并经过传递过程验证的物料和设备，才允许通过气闸或传递窗转移到A级区域或B级区域。用于A级区的设备和物料在通过B级区时应受到保护。任何未经批准而需要传递的物品都应作为特例预先批准。应根据生产企业的CCS实施并记录适当的风险评估和降低污染措施，应包括经质量保证部门批准的详细的消毒和监测计划。
解读：事先列入清单的物料、设备、器具，经过培养基无菌模拟验证的，才允许进入无菌区，而且需要灭菌进入B，再保护下进入A。未经验证过的不在清单中的物品要进入无菌区，需要特别批准。CCS应对所有的污染风险进行识别、评估、实施控制、填写记录，质量部门批准消毒、灭菌、监控监测计划。
传递窗的设计应能保护更高洁净级别的环境，例如，通过可靠的过滤空气提供有效的吹淋。
解读：低级别向高级别传递物品的传递窗，需要有层流过滤空气保护，高级别向低级别的传递窗，为了保证压差与缓冲，最好也有层流保护，当然没有的话，也不是什么原则性问题，但是需要加强内部清洁消毒，也麻烦。
物料从低级别或一般区转移到高洁净级别区域时，应根据风险进行清洁和消毒，并应符合CCS要求。
解读：这个涉及到被传递物料、设备、器具的脱外包、清洁、消毒、灭菌（根据高级别的防护要求），传递窗内部、外部，本身也需要清洁、消毒甚至灭菌。基于CCS评估，并符合CCS要求。
4.13 用于物料和人员的传递窗和气闸室两侧的门不得同时打开。对于通向A级区和B级区的气闸，应使用互锁。对于通向C级和D级洁净区的气闸室，至少应具有声或光报警系统。如果需要保持区域间的隔离，应在互锁门的关闭和打开之间设置延时。
解读：物料、人员的传递窗、缓冲间或者更衣通道，两侧门不能同时打开，一般物料气闸只有一间，可以互锁，人员更衣通道则需要两个房间3个门、甚至三个房间（后缓冲间）4个门互锁。不管DCBA，都互锁，都加声光报警，也很简单，一步到位好了，如果是不同洁净级别之间的隔离，互锁门设置延时，很简单吧。
个人倒是建议，带自动闭门器、自动门机、感应开门自动延时关门，全自动的门，也贵不了多少，关键区域，是不错的选择。
4.14 洁净室应提供经过过滤的空气，并在任何操作条件下，相对于较低级别的背景环境保持正压和流型，并能有效吹扫该区域。不同级别的相邻房间的压差应至少为10Pa（指导值）。应特别注意对关键区域的保护。如果存在某些物料，例如致病性、剧毒性、放射性、活病毒或细菌物料，则可能需要设置正压或负压气闸，以防止危险物料污染周围区域。某些操作可能必需净化设施（如洁净室和HVAC系统）和排风的处理。如果进入关键区域的空气有控制需求，则空气应来自相同级别的区域。
解读：高级别区域对低级别区域保持正压和空气保护（流型），不同级别之间压差10Pa以上，怎么控制？13±3，≥10，还可以吧？12±2，更好。
特殊药品的环境保护，正压或负压气闸保护，主要是防止危险物料污染相邻区域，正还是负，要看你的回风、排风怎么设计？对了，排风记得进行处理（高效过滤收集、物理吸附或者化学处理）。
对于关键区域的局部保护的取风，空气最好来自相同级别区域，如果来自低级别区域，记得想办法单独处理到符合本区域洁净要求。
【下一期内容】流型与压差
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发表于 2020-3-19 14:35:53
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