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本帖最后由 MI6 于 2021-3-5 09:47 编辑
药品的“有条件批准”，仍问题多多
中国效仿欧美，也开始正式实行药品的“附条件批准”（亦称“有条件批准”）。但此种宣称能让危、重症患者尽早用上救命药的制度，似乎并非看上去那么贴心 ……
它山之石，可以攻玉？
一种新药在获批上市之前，一般要经历短则数月、长则数年的I、II、III期临床试验。完成I、II、III期临床试验之后，厂家要提交相应的试验资料到监管机构，以谋求上市许可。这种制度设计，确保一种药物大范围用于人体之前，通过了临床疗效和安全性的严格考察，但它常常使得某些危、重症患者在望眼欲穿中等不到药物获批上市即已离世，丧失了治疗机会。
鉴于此，美国于1992年发布关于药物“加速批准”（Accelerated Approval）的法规，欧盟则于2006年建立有关药物“有条件上市许可”（Conditional Marketing Authorization）的制度（为行文方便，以下统称为“有条件批准”）。这两种制度均规定，如果一种药物是用于危、重且尚无有效治疗手段的疾病， 则该药物的审评审批可以基于比较初步的临床试验资料，而不必等到常规的I、II、III期临床试验全部完成。这旨在让一些危、重症患者能尽早用到可能的救命药。
但“有条件批准”意味着相关药物的临床疗效和安全性尚未得到充分验证，所以厂家还会被要求，“有条件批准”的药物获批上市以后，要继续完成上市后临床试验（post-marketing clinical trial），并在规定时间内提交这些临床试验的相关资料，以便监管机构能够适时判定，是最终撤销这种“有条件批准”，还是将其转正为完全批准（Complete Approval）。
这种监管“创新”虽然赢得了产业界和一些患者群体的赞誉，但近些年也受到一些批评。有欧美学者就指出，“有条件批准”的药物，获批时采用的临床评价指标，往往说服力不够。比如一些抗癌药物获得“有条件批准”时，采用的临床评价指标是无进展生存期（Progression **** Survival，PFS，简言之，就是患者接受治疗后肿瘤保持不进展状态的时长），而不是总生存期(Overall Survival，简言之，就是患者开始接受治疗至患者死亡的时长）。举例来说，如果两名患者分别接受某种新型药物与常规药物治疗，接受新药者的肿瘤一直保持大小不变甚至有所缩小，直到用药第100天以后肿瘤开始加速生长并在第200天时导致患者死亡（原因可能是肿瘤产生了耐药性，或新药的副作用太过严重），而接受常规治疗者的肿瘤一直缓慢长大，并也在用药第200天时导致患者死亡。那么如果在用药第100天时来分析这2名患者的数据，就会显得新药比常规药物要好很多，而其实，患者都会在200天时死亡。而患者甘愿冒着一定风险、支付着昂贵的价格，使用这些临床疗效和安全性尚未得到充分证明的新型药物，其最根本的心理预期就是希望能延长生存期，而不是这前100天的空欢喜。
此外，这些药物上市以后，有些厂家会有意或无意地拖延提交监管机构要求的上市后临床试验资料，使得这些“有条件批准”长期既得不到转正又得不到撤销而继续留在市场上。这些药物通常都价格昂贵，长期使用这些临床疗效和安全性没有得到充分证明的药物，对医疗资源的巨大消耗（无论是由个人还是社会负担）也很让人难以接受。
无法可依？
就是在这样的情境下，中国于2020年1月22日，将药品的“附条件批准”正式写入了新版的《药品注册管理办法》。
但其实在此之前很长一段时间内，虽然**相关部门并没有颁布法规来规定“附条件批准”或“有条件批准”的申请、批准、撤销和转正，国家药监局仍然以“有条件批准”的名义批准了一些新药上市，例如，国家药监局于2014年12月根据一项II期临床试验“有条件批准”了国产原创新药“西达本胺”。在西达本胺的技术审评报告里，药监机构要求厂家在获得“有条件批准”后，继续完成上市后研究，以确证该药的临床疗效和安全性。在随后的5年时间里，西达本胺治疗了近万名淋巴瘤患者，销售额累计超过5亿元，但药监局从未发布撤销或转正该“有条件批准”的公告，公众只能继续好奇，该药的临床疗效和安全性，到底有没有得到最终确证。
这种看似“无章可循”的药品审批行为，引起行业内人士诟病的同时，却为一些药物提供了“机会”。2018年4月，国家药监局批准了一种名为“重组细胞因子基因衍生蛋白注射液”的国产新药。这一审批在行业内引起了激烈的批评。原因之一是厂家在申报注册该药时，本来选定的适应症是肿瘤，即把此药用于肿瘤患者的治疗，药监局发放的临床试验批件中载明的适应症也是肿瘤，但在进行临床试验的过程中，厂家未经药监局事先许可，就将适应症修改为了乙型肝炎。这是明显违反药品注册法规和《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical Practice）原则的。但药监部门随后发布的《重组细胞因子基因衍生蛋白注射液申请上市技术审评报告》却让业界大跌眼镜----药监局举行了多轮会议反复研讨，药品审评中心还咨询了外部专家甚至多次咨询律师，而得出的结论竟是建议“有条件批准”这项申请。但其时，药监部门并没有颁布过有关药品“有条件批准”的法规，也没有说明对这样明显违反药品注册法规的申请给予“有条件批准”的法律依据是什么。最终，厂家向全球隆重直播了这一新型乙肝治疗药物的上市会。
理中客，非不为，实不能？
如果仔细研究近些年获得“有条件批准”的药物，常能发现一个共同点----它们中有很多都是“国家科技重大专项重大新药创制专项”（简称“重大新药创制”）资助的项目。
“重大新药创制”领导小组成员包括科技部、发改委、卫健委（卫生部）和国家药监局等十几个政府部门。这其中，药监部门的角色比较微妙。一方面，它参与决定哪些新药项目能获得“重大新药创制”的资助；另一方面，它又是审批这些受资助项目能否成功通过药品注册既而上市销售的主要政府部门。“重大新药创制”专项从2008年启动，截至2019年初，共立项1900余项，中央财政累计投入近200亿元，引导地方财政、企业等其他来源的资金投入近2000亿元。所以各级相关政府部门不免将“重大新药创制”项目能否获批上市作为一项重大政绩来看待（上文提到的“西达本胺”和“重组细胞因子基因衍生蛋白注射液”在获批上市后，即都作为“重大新药创制”的重大政绩出现在了政府部门的网站新闻里）。
在这样的情境下，公众有理由担心，药监部门会不会在各种因素影响下，模糊甚至降低药品审评审批的标准。比如上文提到的“重组细胞因子基因衍生蛋白注射液”，国家药监局药品审评中心就在审评过程中还收到了“重大新药创制”实施管理办公室商请加快审评的函，而后该项目就被纳入了特殊审评程序。
制药行业素以新药研发失败率高而闻名，但中国的“重大新药创制”资助项目，十多年来，成功上市的新闻频频见诸报端，却几乎看不到失败的案例报道。截至2019年7月，“重大新药创制”专项累计有139个品种获得了新药证书。但因为没有官方的统计报告，公众无从得知，这其中有多少是“有条件批准”的，更无从得知，药监部门对哪些“重大新药创制”项目说了“NO”。
影响药监部门独立性的，除了相关制度法规的缺陷，药监部门与产业界之间的“防火墙”似乎也建得不够牢固。稍加研究上文提到的“重组细胞因子基因衍生蛋白注射液”相关的论文发表，便会带出一个有趣的发现。在中文文献数据库维普中，截至2021年1月26日，可以发现有87篇学术论文得到了“重大新药创制”下编号为2012ZX09304010的基金资助，而这些论文的第一作者，有84篇都是来自“中国食品药品检定研究院”（乃国家药监局直属单位），没有一篇的作者是来自该产品的申报厂家。但当检索英文文献数据库PubMed时，可以发现，在该药的上市申请程序开始数月后，一篇英文学术论文（PMID: 24467885）发表在了国际学术期刊上。该论文同样受到了2012ZX09304010的资助，作者是“中国食品药品检定研究院”的7名工作人员（含第一作者和通讯作者）和该厂家的1名员工。论文中写明，来自中国食品药品检定研究院的几位作者主要负责实验设计和执行、数据分析、论文撰写等工作，而来自厂家的那位作者也参与了实验设计、结果分析和解释等工作。论文结尾处还感谢了厂家提供的支持。因为中国食品药品检定研究院在药品注册审评过程中发挥非常关键的职能（如药品的检验检测、质量分析、标准制定、技术复核等工作），所以监管者与被监管者在该药的注册申请还在进行中的时候展开这样的合作，难免让人疑惑，监管者在审评审批过程中，是如何保持中立、客观、公平、公正的。
2019年11月2日，国家药监局批准了一种名为“甘露特钠胶囊”的国产新药，用于治疗阿尔茨海默病（俗称老年痴呆）。这种药物据报道经过了二十多年的研发，填补了全球这一领域17年来无新药上市的空白。中国邮政还专门为此发布了一枚纪念邮票。但这又是一个“重大新药创制”项目，而且又是一项“有条件批准”。该项批准甫一公布，立刻遭到行业内的广泛质疑，连现任首都医科大学校长饶毅都公开发文质疑此药，原因是公开的资料提示，该药的临床疗效难以令人信服。
凡此种种，让人不禁一次次发问：我们的药监部门在药品监管中，到底能不能扮演好“理中客”的角色，这种“先批准后验证”的药品监管手段，是否真的适合中国？毕竟，这些“有条件批准”的药物终归也是要用到患者身上的。
还有什么不知道？
抗PD-1的单克隆抗体药物（简称抗PD-1）目前是全世界关注的热点抗肿瘤药物。2018年底到2019年上半年，中国国家药监局“有条件批准”了3个中国厂家原创的抗PD-1，将当时全世界抗PD-1药物的总数增加到了6个（另外3个分别由世界制药巨头BMS、默沙东和赛诺菲开发）。当第一张国产抗PD-1的临床处方在北京大学肿瘤医院开出时，这张处方的照片瞬间传遍国内互联网。一时间无数人在讨论着这是怎样一种“创新”、“突破”、“救命药”，但很少有人注意到，这3个国产抗PD-1，国家药监局当时发放的都是“有条件批准”，即根据比较初步的临床试验数据给予的批准，当时还不能判定其是否可以延长患者的生存期，其安全性也尚未得到充分的临床确证，尚需进行上市后更大规模的确证性临床试验。但大众媒体几乎没有人报道这些。
公众不理解什么是“有条件批准”，而大众媒体上又尽是这些价格昂贵的抗肿瘤药是如何地有“创新性”、“突破性”的报道，这引着社会舆论一再要求，国家医保目录应该收入这些药物，以减轻患者的经济负担。但反对的声音则认为，这些药物的临床疗效和安全性还没有得到确证，在社会保障资金紧张、“延迟退休”都已经箭在弦上的大背景下，急于让医保资金为这些价格昂贵的药物买单，实在让人难以接受。此外，像2002年在中国上市的曲妥珠单抗（抗癌药）、2010年在中国上市的阿达木单抗（治疗类风湿性关节炎，一种致残率很高的疾病），都是正常批准的药物，临床疗效和安全性都已经得到充分的确证，并且都已经在全世界范围内临床使用很多年，中国的医生和患者团体也一直在呼吁，但这两种药物却迟迟未能进入国家医保目录，患者使用这些药物不得不自掏腰包，直到2017年（曲妥珠单抗）和2019年（阿达木单抗）二者才被收入国家医保目录。反观上市还不到2年、仅在中国销售、且是“有条件批准”的3种国产抗PD-1，已经于2020年年底全部进入了国家医保目录。就连上文提到的、倍受争议的“重组细胞因子基因衍生蛋白注射液”也进入了最新版的国家医保目录。但公众却无从得知，是怎样的测算和考量，让这些“有条件批准”的药物在对有限医保资源的紧张争夺中迅速抢占了如此有利的位置。
虽然“附条件批准”已被写入新版《药品注册管理办法》，并且已经有泽布替尼、阿美替尼和尼拉帕利等药物被授予了“附条件批准”（是的，这几种药物也都是“重大新药创制”资助项目，也都进入了2020版国家医保目录），但以往遭受到的种种诟病和质疑仍表明，仅仅在药品注册法规里增加一节笼统的描述是远远不够的。中国的药监、医保等相关政府部门，甚至医疗界和大众传媒，都还需要付出更多努力，才能让这项制度“创新”，得偿所愿，造福于民。
如果有一天，国内新闻报道里能见到，某某获得“有条件批准”的新药，经过上市后临床研究，临床疗效和安全性未能得到确证，所以被药监部门撤销了“有条件批准”，那届时还留在市场上的“有条件批准”们，才显得更加货真价实、令人放心吧？ | 
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发表于 2021-3-5 09:32:04
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