《蒲答》论坛问答一周精选（2021年06月29日-2021年07月05日）
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本次内容由“无云007”编辑，“飞凌大圣”审核。
栏目内容采集于蒲公英论坛，主要来源《有问有答》板块，不代表蒲公英论坛意见。 PS：诚招冠名商！
1、[生产制造]微小变更？中等变更？
问：某口服制剂生产线，拟扩大总混批量2倍，混合设备由三维混合机拟更换为料斗混合机，三维运动混合机，设置频率控制，参数为xxHZ，料斗混合机转速参数为xx转/分钟，余皆不变。请问这是中等变更还是微小变更？根据指导原则两个都能搭边？
答（论坛ID：飞凌大圣）：个人意见：至少为中等变更。 理由：涉及变更生产工艺，直接影响产品质量。
除了需要进行变更、风险评估之外，还需要进行质量对比研究、稳定考察、符合要求后报省局备案。
过一致性评价的品种，还需要重点关注溶出曲线的对比研究。
2、[生产制造]生产前发现配制的饱和氯化钠被污染了，算偏差吗？
问：各位老师好，有个问题困扰我一段时间，问题如下：生产前发现用于后处理的配置的饱和氯化钠被污染了，直接销毁了，然后重新配置。这是否算物料偏差？如果不算偏差的话该怎么去体现呢？因为物料都写的限额领料单。希望各位老师提出较好的建议，谢谢！
“直接销毁了，然后重新配置。“这个是偏差纠偏措施；你还需要进行调查什么原因导致被污染了，如何预防下次被污染，其他地方有没有类似风险点，需要制定一定的行动计划，这个叫着预防措施；如果产品急着放行，预防措施又没完成，你可以把预防措施进入CAPA流程，先关闭偏差。这个就是CAPA流程，当然CAPA流程的来源不仅仅是偏差，还可能是内审和外审，生产过程中发现的其他一些需要改进的地方。
3、[生产制造]停产期间标识与记录填写？
问：大家好，我们前处理车间有两个工段，提取工段和前处理工段，因生产计划调整，提取浓缩工段须短暂停产一个个月左右，这期间前后处理工段生产还在继续，请问提取工段相关设备可以挂停用标识吗？相关设备清洁等记录是不是可以暂时不书写？还是按照有效期继续清洁？有相关规定吗？
2、相关设备清洁等记录是不是可以暂时不书写？还是按照有效期继续清洁？有相关规定吗？根据你们清场管理规程确定；
如果管理规程中没有明文规定，请走相关变更流程，将上述流程补充入相应文件，并进行适当的风险评估；这些规定内容不同公司均有所不同，管理规定也有所差异，质量管理过程是一个持续完善过程，记得说你所做，做你所说，并进行记录。
4、[质量控制QC]更换同类型同品牌的尘埃粒子计数器是否需要执行变更流程和验证？
问：实验室一台尘埃粒子计数器坏了，现在购买一台同品牌同型号的粒子计数器进行替代，是否需要按照变更流程管理，是否需要确认/验证？依据和理由是什么？
答1（论坛ID：飞凌大圣 ）：确认和验证时必须的。 这种情况和同时购买多台相同型号的设备时一样的，验证/确认必须每台都做，但是操作规程可以公用，写成《***型号**仪器标准操作规程》就可以了。
答2（论坛ID：nmtul）：购买一台同品牌同型号的粒子计数器进行替代，只是工作任务上的替代，其他的编号、档案、验证等都是不能替代的，要重新来过一遍的！
5、[风险管理]原料药中间体控制问题？
问：背景：有一个品种，做了好多年了，其中当初上报资料时第一步反应定了一个含量检测的中间体控制，后来这个中控对生产造成了一些麻烦，偶发性不合格，但不合格的样品往下走，却都能得到合格产品，应该是最初的研发做的不充分，相关限度设置的不合理。但一出现问题就得走偏差甚至该批物料报废。
诉求：想把这个中控取消，经实验证明没有问题，这个风险评估如何做？这个变更如何做？
大家多多发表意见，当然我也查看最新的化学药品变更技术指导原则了，得走重大变更，问题是重大变更有些麻烦，想看看大家有没有更好的思路？
答（论坛ID：晴天骄子）：我来说下我的想法：首先既然生产能一直产出合格的偶尔有含量不合格的。这个影响含量的决定性因素是什么？是无机盐？是某一个杂质？还是一些其他的东西。这个需要研发深入研究，不是简单地搞几批含量不合格的生产下去API合格了就能说明问题的。其次找到了影响中间体含量的因素，针对这个因素展开挑战性实验，看看这个因素的极限是到什么程度会对API产生影响。如果这个因素你们发现是一个异构体杂质被分离出去了导致含量下降，后续异构体还能转化为产品，那你们就可以用你们研究的结果提交变更。修订标准。国家局领导之前在长三角分中心的变更会议中讲得非常透彻了。这个变更能不能被批准，取决于你们做的研究是否充分。我能体会原料药企业做研究的，产品根本等不到你研究透彻就得上，后续变更一大堆，工艺还有可能反反复复变，这就是API企业现状。
6、[确认&验证]实验室搬迁的验证问题？
问：我们新建了实验室，要搬到新实验室，新实验室有旧设备、也有新买的设备，搬迁后新设备按规定验证，旧设备进行确认和重新校准。搬迁后检验方法要怎么比对呢？按药典的《分析方法转移指导原则》执行，还是实验室间比对？实验室比对的话，做t检验吗？
答（论坛ID：nmtul）：仪器搬迁是要进行再确认的。方法不是做过方法学验证吗？有个重现性的！ 四部，细菌内毒素检查法，干扰试验
为确保所选择的处理方法能有效地排除干扰且不会使内毒素失去活性，要使用预先添加了标准内毒素再经过处理的供试品溶液进行干扰试验。
当进行新药的内毒素检查试验前，或无内毒素检查项的品种建立内毒素检查法时，须进行干扰试验。
当鲎试剂、供试品的处方、生产工艺改变或试验环境中发生了任何有可能影响试验结果的变化时，须重新进行干扰试验。
7、[质量保证QA]请教：计量常见问题的处理方法和措施？
问：小弟有几个问题请教：1.如果计量器具遗失需要走什么流程？2.如果生产部门需要生产无法让出时间给予校验，应该怎么处理？3.如果逾期未校验怎么处理？
第二个问题，生产既然要用到，和校验时间冲突，说明没有合理安排校验计划，不能强行继续生产，被老师查到就是个不符合项。现阶段跟生产沟通安排其他生产或者暂时停产，建议使用备用检验仪器，后期要评估购买备用仪器或者重新安排校验计划。
第三个逾期未校，看是否有使用。无使用的话，安排校验没有关系，空窗期可以跟老师解释无使用。如果有使用的话建议走偏差。
8、[研发注册]注射液如何确定最大F0值？
问：请教各位前辈，按照化学药品注射剂灭菌工艺研究及验证指导原则。需要对过度灭菌的F0值做一个上限的确定，以保证产品的质量稳定。两个问题，第一：这一工作在哪个阶段开展比较合适？小试，中试，注册批生产时，做最大F0值的挑战，如工艺灭15分钟，实验灭30分钟，灭出一个远远高于正常F0值的待质量研究产品。第二：稳定性考察做哪些项目，是否只需考察该产品的有关物质，含量，颜色，pH等关键质量属性，针对挑战产品，还需要增加其它项目的研究吗？
答（论坛ID：大呆子）：第一：这一工作在哪个阶段开展比较合适？小试，中试，注册批生产时，做最大F0值的挑战，如工艺灭15分钟，实验灭30分钟，灭出一个远远高于正常F0值的待质量研究产品。
个人理解，如果你们对该产品稳定性不了解的情况下，最好在小试就开展比较好，因为要通过这个来确定采用的无菌工艺。
你这个15，30当然是可以，关键是要确保在30仍然是合格的。
第二：稳定性考察做哪些项目，是否只需考察该产品的有关物质，含量，颜色，pH等关键质量属性，针对挑战产品，还需要增加其它项目的研究吗？
一般按质量标准，如果你在研究过程中有一些性质当初设计为只研究，不控制的（如一些含量较低的有关物质），挑战产品可以加入进去。
9、[研发注册]原料药工艺变更需要现场检查吗？
问：一个老品种，进行了工艺变更，资料提交到了国家局，已发补，请问以后还需要生产现场核查吗？
答（论坛ID：zhuzi）：现行《药品注册现场核查管理规定》明确：对于变更生产工艺可能影响产品质量等的补充申请，应当进行生产现场检查。2020年5月国家发布的《药品注册核查实施原则和程序管理规定（征求意见稿）》中写到：在国家局协调下，核查中心与药审中心根据注册申请数量、核查能力实际情况，共同确定年度核查数量及核查比例；核查中心可根据注册核查的要求，结合品种特点、核查对象特点和注册风险等级等因素，采取多种模式和方法组织注册核查。核查中心可选择一个或多个核查对象、核查地点，采用实地核查或资料核查，选择全部或部分核查要点，针对全部或部分重点工序动态生产或非动态条件，组织开展注册核查。 虽然目前来说，涉及到国家局审批的工艺变更补充申请都要生产现场核查，但是以后就不一定了
。
10、[研发注册]注射剂中的活性炭属于辅料吗？
问：注射剂中的活性炭，生产过程中使用最后又去除，属于辅料吗？我公司有一个注射剂品种生产过程中使用了活性炭，现在想不加炭，属于中等变更还是重大变更？
一种观点是：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》中四、变更制剂处方中的辅料，有一句话“本指导原则未涵盖剂型辅料用量的变更按照重大变更管理”，活性炭属于辅料，就是重大变更；另一种观点是：活性炭最后又去除了，不属于辅料，可以按工艺变更进行研究，有可能是中等变更。
说明一下，不是一致性评价品种。
答1（论坛ID：lo3854511ve）：药用辅料：药用辅料系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂；是除活性成分以外，在安全性方面已进行了合理的评估，且包含在药物制剂中的物质。药用辅料除了赋形、充当载体、提高稳定性外，还具有增溶、助溶、缓控释等重要功能，是可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的重要成分。 答2（论坛ID：cxj0205）：活性炭不属于辅料，辅料也应是在产品中体现的。加入活性炭只是为了去除内毒素，其实对于无菌产品是有微粒风险的，并且本身活性炭的成分也很复杂，去除掉活性炭是好事，但是需要说明去除了活性炭后产品的内毒素该如何控制。 答3（论坛ID：zhuzi）：江苏省大概在2010年前后，把省内活性炭的辅料注册证都给注销了，理由就是活性炭不是辅料，但2015年版
中国药典出来后（将活性炭列进了辅料目录），此后新办的活性炭生产企业，又要求企业办理药用辅料注册。
注射剂里活性炭从使用变更为不用，自然是重大变更，举个也许不太恰当的例子，原料药精制用溶剂也在生产操作中去除，但变更溶剂一定是重大变更。
11、[研发注册]稳定性实验进样针数有误怎么办？
问：我们做光照稳定性实验含量项目，记录要求双样双针，也一直是双样双针，结果检10天样的时候忙昏了头，错进为双样单针。还都是在30天所有数据做完了才发现。现在我们打算写个评估，说明仪器精密度合格（系统适用性），双样单针数据也真实准确。想问注册申报会认可这种情况吗？还是说还得从来再来？
对出现偏差所带来的影响，进行全面的风险评估。根据评估结论确定下一步如何做，也就是CAPA。
2、对于新药申报，建议从头再来。
原数据和结果保留，最终两次实验一起评估影响因素的结果和变化趋势。
如果试验样品很贵，重新做个影响因素还要花上百万甚至更多的时候，可以根据评估来确定结果，无需进行再次实验，但是要说明理由（不用回避成本问题）。
答2（论坛ID：米斯特道格）：这不就是典型的偏离SOP操作的偏差，该走啥程序走啥程序。
至于结果能不能接受，这是你偏差影响评估做的东西。
不过个人认为这个评估完结果是可接受的，系统稳定，而且也有双样。出现两个样品结果都不对的概率太小了。
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