网传MAH大变革猜想

罗哥

　　近日网上流传一份关于加强对委托生产药品上市许可持有人监管工作的通知征求意见的文件。
　　据说在圈内引起轩然大波，引起投资公司、证券公司的广泛关注和讨论。
　　有人说这是开历史倒车,也有人说MAH有很多的乱象,吃相很难看，到底是怎么回事呢?
　　引起热议的是这段话，除疫苗、血液制品以外的其他生物制品、多组分生化药、中药注射剂，持有人应当具备自行生产能力。
　　这句话引出一个结论，除疫苗、血液制品以外其他生物制品都不是特别正规，那么这些生物制品包括哪些呢？有抗毒素、抗血清、细胞因子、生长因子、酶，有体内体外诊断制品，还有如毒素、抗原、变态反应原、单克隆抗体、抗原抗体复合物、免疫调节剂及微生态制剂。这是来自GMP附录三生物制品。
　　其实提这一条也没有错，生物制品有其特殊性。就不存在仿制这一说，既然不存在仿制，那么从一个场地变更到另外一个场地也就不是场地变更的范畴，是应该重新申报的过程。这就好比说，两个不同的厂区，大家都具有同样的设备和工艺，仅仅是其中一个厂区的操作人员，就喜欢拿棍子搅一搅，就会使这个工艺和产品完全不同。
　　B证第一印象是实力不强，资金少，建不起厂房，负不起责任。事实上对于生物制品来说，不存在廉价药，就不是实力的问题。看那个网传100万car-T生物治疗癌症案例，只要有价值，厂房确实不是问题。
　　国家药品监督管理局药品审评中心在2008年发过一篇关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知。这个文件很早就指出多组分生化药，其工艺条件的细小变化，均有可能导致物质基础的变化，而这些质量上的变化，较难通过产品的质量标准加以控制，从而可能会引发不可预测的不良应而，且部分生化药的安全性和有效性上不完全确切。比如某神经生长因子，某脑蛋白水解物。
　　其实这类物质还算是好的，起码还有明确的成分告诉你某个物质会对哪些生理产生作用。据说国家还曾经审批过一个不知道具体什么物质的生化药品。相当于把这些生物大分子片段搅碎再搅碎，注射到人体以后自行产生药理作用，目的是达到了，但是药理作用是什么样儿，没人清楚。这显然是不能仿制的，解释这个需要归结到以形补形或者玄学。
　　还有一个中药注射剂，这种物质本身就有很大的矛盾，不做MAH是必然的。他的工艺和质量都是伪命题，包括其现在提的中药相似度评价。其实硬要推mah也不是不可行，这就需要委托方和受托方都需要承担相应的质量和安全责任。
　　这当然还是征求意见稿文字表面上的一些矛盾，深入一些的，我想还应该有更多的内幕。
　　为什么有人说这是开历史的倒车？
　　提出的依据是，别人都在搞，我们也需要搞，如果不搞下去就是开倒车。其实说这句话的本身就有以点带面的问题，是不正确的。相反，这反而说明国家队MAH制度的严加管理的态度。
　　mah制度不是中国独创提出的，其实它的发展最早是国外引进来的，其实说白了，就是oem。别的产品能进行外包，那么药品本身也应该能进行外包，无非是权责上的，具体划分更加严格。
　　比如欧盟在2011年颁布了外包服务相关的操作流程。英国和美国也做MAH制度。无非是说需要严格控制才能生产上市销售，说明对委托方要求更严格。所以我们国家也很重点的，在原有药品管理法要求控制GMP和GSP的基础上，还要控制GLP，GCP，GVP，GDP，可见要求之严格。详见2022年12月29日颁布的126号文。
　　而上市许可持有人制度本身解决的是，药品从研发到获取批号，到最后成为生产力，所需要解决的资源配置问题和效率问题。我们也确实看到了自2016年实施mah制度试点以来，cro企业的创新活力。
　　创新使企业有活力，但不应成为降低要求的借口。国家严加要求，也是为了确保企业能更长久发展，不出问题，而不是成为企业的掣肘。
　　那么另外mah制度，其本身是有乱象的，乱，体现在哪呢？
　　第一是监管困难。2007年国家提出了关于深化审评审批制度改革的相关意见提出了四个最严的要求。即最严谨的标准，最严格的监管，最严厉的处罚，最严肃的问责。药品的上市许可与生产许可分离，无疑是加速了医药行业的创新驱动力，但显然也使得监管的力量相对薄弱，国家监管实力的提升赶不上mah制度实施的现状和要求。就像属于说的打蛇打七寸，这个七寸找不好，容易伤及无辜。过去做无菌提出过现场巡视员，后来又说采用大数据的、借用协会力量的、更有提出加速企业合并的，都没起到效果。据说2000年的时候全国有制药企业一万多家，2010年的时候压缩到5000家，近十年的兼并重组目标是3000家，结果打击到最后成了7500家。可见同样是取西经，我们得到的就是不一样。
　　第二是权责不清。证照分离的主要目的是鼓励药物研发创新，保障药品供应，遏制低水平重复建设，促进生物医药产业发展。国家提出的制度是很好的，但是实行起来，但是仍然难以解决权责的问题。就拿销售企业和生产企业来说，生产企业的目的是生产出合格的产品，销售企业的目的就是把药品换成钱。那么矛盾就来了，销售企业可以作为上市许可持有人，在质量第一和效益第一的天平上，肯定会选择效益第一。如果怕出问题，老板就不挂名企业负责人，出了问题换个壳而已。有些地区不允许销售公司做持有人，是不是也有点道理？
　　第三是质量不能保证。就拿CMO企业来说一个企业不可能为一家MAH公司服务。你的产品在最开始可能是能够保障的，随着供应生产线的产品增加，你的共线风险会越来越大，直至不受掌控。当然这仅仅是小批量的。大批量的产品放在CMO企业会有另外的问题，你的工艺、产能、任务，全部受限于你的CMO企业，当你的产品中标以后，或者是带量采购，你就不仅是受制于自己的受托生产企业，还有原料药生产企业，他们出现幺蛾子，会带给你不可预计的代价，这种情况下，你可能要花三倍五倍甚至十倍的代价，去收购这家企业，这不就是得不偿失吗？有的持有人因为工艺的问题或者市场的问题，怕把鸡蛋放在一个篮子里边会有影响，那就想多放几家，受托企业的数量增加，面临着问题数量的增加和监管的难度也是成倍数地增加。
　　还有说法是MAH制度，盘活了一些长期不生产的批准文号。有些文号本身就没有充足的研究数据。比如说药学研究和临床研究的数据。这些批文在实行MAH制度以后确实得到了一些机会。我觉得确确实实去进行研究的是提高了标准，能够给历史缺憾补课的，是值得提倡的；但是也有一些是捏造数据，利用监管跨省的不便改变工艺而不进行充分研究、降低要求的，始终会害人害己。
　　除此以外，MAH的是否能够作为嫁衣，给环评安评带来便利呢？以一个变更掩饰其他变更，给变更增加便利呢？杀毒软件再强，赶不上病毒的发展，这就是事实。

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汉字太少

写的太多了不看，但是还是给你个赞。

sintek

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小树冲冲

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wsx

加强处罚力度，比如作为MAH出现一批不合格起步1000万罚款，第二次1亿，第三次10亿，且永久逐出制药行业，作为持有人自然就要考虑相关的后果了。

classicboy

没办法，中国特色，一放就乱。

5个人就能成立一家MAH，你想想还有什么不可能，产品质量就只能靠保险了。

lxm87413

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cxr7521

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雅人清致

MAH监管确实比较难

电水壶

其实MAH制度还是很好的，重点是监管问题，MAH制度在国外已经实行很多年了，必然有其存在的价值，加强监管，和保证不监管过度是很重要的

孤宇

国内MAH制度刚刚起步，存在一些问题是正常现象，但是前景是很好的！它推动了药品的重大改革，一些故步自封的制药企业会慢慢的退出舞台，药品从源头上注入了动力和活力，后面会有优秀的CMO和CDMO的企业发展起来，CRO也有了更好的发展，不管是新药研发还是药品上市后研究，CRO的发展道路更宽阔了。参看一下美国MAH，已经一百多年了，经久不衰就是明证！