注射剂与包材相容性研究审评要点

ALEON奥来恩

第58期 / 本文由奥来恩CMC团队原创

注射剂作为与包装材料发生相互作用可能性较高的高风险制剂，包装材料和容器对其全生命周期过程中的质量控制和无菌保证具有至关重要的作用。申请人在选择药包材时，应在理解相关法规及指导原则的基础上，结合药品的实际情况，制定科学、合理的包材相容性试验方案，进而选择适合的包材。本期《奥来恩专家解读》主要依据中国国家药品监督管理局相关法规与指导原则以及中国药典等介绍注射剂与包材的相容性研究。

药品包装材料与药物相容性研究是评价包装组件或系统与药品直接接触后，是否发生严重的、或不可接受的导致药品有效性和稳定性发生改变，或者产生安全性风险的过程。直接接触药品的包装材料和容器（以下简称“药包材”）是药品不可或缺的重要组成部分，对保证药品安全性、稳定性和有效性起着至关重要的作用。注射剂直接接触药品的包装材料和容器通常有塑料（聚乙烯、聚丙烯、环状聚烯烃等）、玻璃（钠钙玻璃、低硼硅玻璃、中硼硅玻璃、高硼硅玻璃）、弹性体（橡胶类、热塑性弹性体）等。注射剂作为与包装材料发生相互作用可能性较高的高风险制剂，包装材料和容器对其全生命周期过程中的质量控制和无菌保证具有至关重要的作用。申请人在选择药包材时，应在理解相关法规及指导原则的基础上，结合药品的实际情况，制定科学、合理的包材相容性试验方案，进而选择适合的包材。本期《奥来恩专家解读》主要依据中国国家药品监督管理局相关法规和指导原则以及中国药典等从以下两个部分介绍注射剂与包材相容性研究：

药包材对药品的影响：可提取物、浸出物、吸附活性成分或功能性辅料（可能影响药品的有效性和稳定性）。

药品对药包材的影响：包装系统因与药品接触发生侵蚀、变形和变性（变脆），影响包装系统的保护性及包装的密封完整性。   

1. 包装系统对药品的影响

1.1. 提取试验

确认直接接触药品的包装组件，了解或分析包装组件材料的组成、包装组件与药品的接触方式与条件、生产工艺过程。采用合适的提取溶剂（重点考虑溶液pH、极性及离子强度、离子种类等）在较为剧烈的条件下（考虑药品在生产、贮存、运输及使用中的最极端条件），对各组件所用的不同种类的包装材料分别进行提取试验研究，以尽量多地提取出包装材料中的可提取物（有机和无机化学实体）。

1.2. 迁移试验

在确定包装材料的可提取物后，应对拟市售包装样品进行迁移试验研究，一般建议选择该药品上市包装的最高浓度。该试验通常在正式的制剂稳定性研究中进行，包括长期和加速试验。考察过程中，药品与包装容器应充分接触，并模拟药品的实际使用状况，设置放置位置时需充分考虑密封件、标签或油墨的接触或影响。应对浸出物检测方法进行方法学验证，以保证能灵敏、准确、稳定地检测出制剂中的浸出物。

1.3. 吸附试验

吸附试验通常和制剂稳定性试验同时进行，考察药物活性成分或功能性辅料是否会被吸附或浸入包装材料，进而导致的制剂质量改变所进行的研究。推荐选择该药品加速试验以及长期留样试验条件（温度和时间）进行，通常可选择加速试验以及长期留样试验的考察时间点，按照药品标准进行检验，并根据考察对象（如功能性辅料）等适当增加检验项目，主要对药品以及拟考察辅料的含量等项目进行检查。迁移试验和吸附试验统称为相互作用研究，是注射剂包材相容性研究的核心部分。

   

2.药品对包装系统的影响

对于含络合物、碱性物质、有机酸、及高离子强度等高风险产品的注射剂，在进行提取试验及迁移试验的同时，还需通过目检、亚甲基蓝染色及扫描电镜等方法研究药品对直接接触包材（通常是玻璃）内表面的影响，确认是否出现侵蚀痕迹、脱片等情况。应该注意，药品对玻璃容器颈部和底部成型加工处的侵蚀程度与药品对玻璃壁的侵蚀程度不同，对玻璃容器与药品接触处与非接触处的侵蚀程度也不同（如冻干制剂），在考察药品对玻璃容器内表面的影响时，需注意对玻璃容器不同部位进行考察。再有，某些溶液制剂包装密封件，经长期接触后可能会发生溶胀并导致密封件功能改变，从而影响制剂的临床使用；某些特殊配方制剂包装密封件，经长期接触后可能会变脆并导致密封件的密封性变差，从而影响制剂的包装完整性。

3.试验结果分析与安全性评估

根据提取试验获得的可提取物信息及迁移试验获得的浸出物信息，分析汇总可提取物及浸出物的种类及含量，并对其进行安全性评估。对于浸出物或可提取物的限度，可采用成人每日允许最大暴露量（PDE）法、安全性阈值（SCT）法或界定阈值（QT）法来转换成分析评价阈值（AET）进行计算。

   

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信息来源：

[1]. 药品包装材料与药物相容性试验指导原则YBB00142002-2015。

[2]. 《中国药典》2020年版四部9621药包材通用要求指导原则。

[3]. 《中国药典》2020年版四部9622药用玻璃材料和容器指导原则。

[4]. 化学药品注射剂生产所用的塑料组件系统相容性研究技术指南（试行）（2020年第33号）。

[5]. 化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）（国食药监注[2012]267号）。

[6]. 化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）（2015年第40号）。

[7]. 化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）（2018年第14号）。

[8]. 直接接触药品的包装材料和容器管理办法（2004年国家食品药品监督管理局令第13号）。

[9]. 国家食品药品监督管理局办公室关于加强药用玻璃包装注射剂药品监督管理的通知（食药监办注[2012]132号）。

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