中国仿制药市场前路未明

Anne

对于一个患者而言，药品是一种神秘的存在。在一个小小的包装里，承载的是说不清道不明的治疗理念或者制作工艺，更是一份对健康的渴望。但是，不同厂家生产的药品之间到底有何不同，同名同姓的药品又是否能产生同样的疗效，这种疑问又为药品蒙上了一层神秘面纱。"独此一家，别无分号"的拳头药、专利药让很多人抓到了救命稻草，但是相应在价格上也让人不得不计算。在中国广泛存在的仿制药又是否能解决中国患者面临的用药难题？     仿制药的药品质量到底是什么？
    "我国上市的十八万种药品绝大多数都是仿制药。这些仿制药在满足人们的医疗保健需求方面的发挥着举足轻重的作用，其中不乏质量优异者，但是中国仿制药工业发展只有几十年的时间，整体而言在质量方面与国际先进水平还有一定的差距，同时相同品类的仿制药之间也存在较大的质量差异。"天坛医院药剂科主任赵志刚教授在谈到仿制药在临床的应用时表示。“普通消费者要判断药物的质量是一件非常困难的事情，但是学习关于药物质量的知识依然有助于我们甄选出高质量的药品。”
    研制仿制药比研发一种新的药物要容易，不过除了外观和味道之外，仿制药必须要和被仿制的药品保持一致才是好的仿制药，要做到这一点也并非易事。在药品这个关键的环节上，如果仿制品缺乏有效的指标，就会产业假李逵真李鬼的闹剧。其结果也不仅仅是经济上的损失。
    上海对2007-2009年进口药品和同期地方抽验药品的数据进行对比分析发现，进口药品检验总体不合格率均维持在0.1%以下，而国产制剂抽检不合格率为3%左右，国产药品不合格率高出进口药品30倍；同时根据SFDA及各省药监局药品质量公告统计显示，2009年共有1209家企业被国家及19省市药监部门药品质量公告，2010年企业数增加到1246家，2011年企业数为896家。这种质量上的差异不仅使中国药品的国际竞争力不及发达国家，就是与印度、巴西等发展中国家相比也相去甚远。
    吃药不是吃含量是吃生物利用度
    有人认为，药物成分相同，含量相同，那吃下去效果也一定相同，但事实是吸收多少才是关键。以我们常见的口服片剂为例，一个优质的口服片剂，患有该疾病的任何人群服用都会有一定的疗效和作用，一个低品质药品，可能只会对患有该疾病的某一部分人群有效，而对另一部分病人疗效甚微。造成这种现象的主要原因就是低品质的药品的“适应性比较差”，在胃酸和胃肠功能正常的年轻人中吸收利用和高质量的药品差别不大，但是在胃酸缺乏、肠胃蠕动缓慢的老年患者中，溶解起来就比较困难了，吸收利用自然也就成了问题。
    制药界通常通过测定仿制药与被仿制药品在不同环境下的溶出度的对比，来推测他们药品在人体内生物利用度的差异（吸收利用的状况），如果在进行仿制的过程中没有进行这样对比，或者在对比中没有科学的设计对比的方法与指标，那么就很难成功仿制出高质量的药品。有人也许认为让药片溶解没有什么难度和科技含量，但是在研究中发现，一些上市几十年的老药，例如传统的利尿药氢氯噻嗪，很多仿制药品和原研的药品在溶出度方面依然存在很大差异。即便是像奶粉这样常见的食品，也可以看到有些奶粉温水就可以轻易的冲调开，但有些奶粉即便是用热水也需要费力的搅拌才能溶解开，而药品的溶出的科技含量远甚于奶粉。
    仿制必须仿“原版”
    好的仿制药另外一个前提就是必须以原研药为仿制对象。各个国家都规定仿制药的生物利用度与被仿制药物相比，上下可以浮动20%，如果仿制药以仿制药为仿制对象那么生物利用度上下浮动的幅度就可能会超出20%，因此在2007年之后，我国仅批准以原研药为仿制对象的仿制药上市。但是其他形式的仿制药如何求生存与发展呢？
    上世纪80年代日本与中国目前的情况类似：仿制药众多，质量参差不齐，不同厂家生产的同一品种差别很大；同时仿制药与原研药相比疗效差异显著。为了改变这一状况，日本经过8年的准备和酝酿，于1998年推出了《药品品质再评价工程》以提高已上市的口服固体制剂的内在品质，其中一个重要的手段就是全面而严格的体外溶出度试验，这种方法科学客观、难以"造假"，可以在很大程度上体现出产品的内在品质。这项工作极大地促进了日本制药行业对制剂工艺的全面深入研究，避免了"低水平重复"现象的发生，制剂专业人才供不应求，同时也拉动了药用辅料、制药机械设备、药品检测仪器等行业的发展。
    为了鼓励制剂工艺的深入研究和药物研发的原创性，政府允许原创厂家或参比制剂的生产厂家，价格可高出同类厂家一定比例，大力提倡市场应以技术取胜，为日本制药企业进军国际市场起到了促进、推动作用。因此虽然该项工程的实施对日本中小企业带来了很大的冲击，但是它在药品生产企业优胜劣汰的过程中发挥了显著的"杠杆作用"。如今，日本制药业不仅在本国市场地位显赫，同时在药品出口方面也长期位居世界前列。
    仿制药要仿成分，也要仿结构
    为了达到像“原版”的目的，有很多事可以做，其中一件便是成分与结构。一些化合物，虽然原子组成一模一样，但是因为空间构象不同，互为镜像；就像人的左右手，看起来一模一样，但是不能重合，我们称之为手性结构。有些手性不同的化合物药理活性与毒性完全不同，1962年发生的“反应停”药物事件造成了世界各地近万例的“海豹胎”，成为医药学史上的一次重大灾难，后来研究发现，反应停是一种手性药物，是由分子组成完全相同仅立体结构不同的左旋体和右旋体混合组成的，其中右旋体是很好的镇静剂，而左旋体则有强烈的致畸作用。还有一个近似的例子大家在生活中都接触过，那就是顺式的不饱和脂肪酸和反式不饱和脂肪酸，虽然二者不是完全互为镜像，但结构上的差异导致对人健康的不同影响依然令人印象深刻。
    还有一些药物的结构更为复杂，以恩替卡韦为例，它的结构中含有3个手性中心，有8种不同的空间结构，但只有其中1种才是疗效和安全性等指标表现最佳的，所以生产这样的药品就极具挑战性：生产者需要在生产中尽量合成符合要求的“好分子”，还要把其它7表现不好的“坏分子”剔除出去，同时还要保障每一片药品中含有同样剂量的“好分子”。
    稳定性---药物疗效的基本保障
    药品从生产出来到最终被患者使用，期间往往间隔数月甚至数年的时间；所有的药品在生产出来之后都会逐渐的“老化”，疗效也会有不同程度的降低，但好药品在有效期内的即便有衰减也可保证这种衰减不影响疗效，而低质量的药品则会由于过度衰减而丧失应有的疗效。因此仿制药不光要仿成分，在药物的稳定性方面也要和与原研药看齐。
    由于药品的特殊性，国家对药品的质量非常重视，不断出台各种措施来不断提高药品的质量，例如对2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，国家计划分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，也就是让“仿制品”和“原版”在一些关键性指标上进行对照，其中最为重要的就是生物等效性的对照研究。我们相信成功通过这项评价的药品质量会有一个很大的提高。不过由于仿制药生物等效性的研究仅限于少数健康志愿者受试人群，缺乏大规模临床实验的数据证明它和原研药的治疗等效性，因此美国医师协会规定，在急救、癫痫等疾病救治时若有原研药，则不得以仿制药替代。
    2012年11月22日，国家食品药品监督管理局网站发布《关于征求<仿制药质量一致性评价工作方案（征求意见稿）>意见的通知》，向社会公开征求意见，这一通知的下达，给中国制药企业一个明显的信号，仿制药与原研药的质量一致性将决定企业的生产资质，也将决定中国部分以仿制药为主要生产内容的企业的前途。对于中国的消费者而言，了解更多药品质量的知识才能让药用得明明白白。
    中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会总裁卓永清认为："仿制药一致性评价是国家的一项非常重要的惠民工程，同时也为整体提升我国仿制药质量提供了一次历史性机遇，然而在不到4年的时间里完成涉及570个化药品种、3.3万个批准文号、2400余家药品生产企业的"一致性评价"难度是空前的，需要国家的决心和巨大的投入。而更为重要的是需要在工程开始之初就做好顶层设计---制定科学而又严格的评价指标，和完善的激励政策，并坚决的落实下去，如果评价的标准与国际水平依然差距明显，评价的结果也必然差强人意；如果质量好的产品得不到市场和政策的鼓励，企业也必然缺乏提升质量的动力。而放眼未来，完成仿制药的一致性评价则仅仅是中国医药产业升级之路的起点，瞄准与原研制剂的临床治疗等效性并在国际医药创新领域占据一席之地才是中国制药产业的下一个里程碑。

xhzykyb

新药研发的前景更不明，仿制药仍旧是药企长期发展的方向，只是以前松惯了，真跟国际先进接轨了，不适应。

石家庄-李云峰

我们前几天刚刚对阿莫西林胶囊进行了一致性评价，结果4条曲线都对不上。还得改，

Anne

石家庄-李云峰 发表于 2012-12-24 11:16
我们前几天刚刚对阿莫西林胶囊进行了一致性评价，结果4条曲线都对不上。还得改，

呵呵看来一致性评价是有必要的。 吃药不是吃含量是吃生物利用度 这句好很有道理滴

liuqygood2005

多谢分享。

教授

希望国家能把此项工作做好