抗凝药物研发进展及获益风险评估的考虑

Anne

  1、背景
      血栓性疾病是严重危害人类健康的疾病，根据血栓形成部位、条件与性质，主要分为动脉血栓与静脉血栓。动脉血栓形成是从动脉血管壁动脉粥样硬化病变与血小板激活开始，其导致的严重临床疾病主要为急性心肌梗死、脑卒中；静脉血栓由静脉血管中多种原因诱发形成，可导致静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE），其主要临床表现为深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）[1]，VTE是继急性冠脉综合征与脑卒中之后的第三大心血管疾病[2]。在医院所有死亡病例中，VTE约占10%，欧盟6国，每年症状性VTE发生总数100万，死亡病例数超过艾滋病、乳腺癌、前列腺癌及交通事故造成死亡的总和。美国死亡病例则超过29.6万/年，而致死性PE在死亡前确诊不到50%。国际上相关指南已将预防VTE列为降低住院患者死亡率最重要的策略之一[3]。
      大规模临床试验证据显示，抗凝治疗可阻止血栓的蔓延和复发，并进一步降低卒中、PE等的发生率和死亡率。因此，抗凝治疗已成为目前临床预防和治疗血栓栓塞性疾病的核心和基础，而抗凝药物的研发也始终是新药研发的热点。
      2、抗凝药物研发进展
      2.1 抗凝药物的发展简史
      自20世纪30年代首个抗凝药物肝素面世以来，抗凝药物的研发就始终没有中断[4]（图1）。传统的抗凝药物包括肝素(UFH)、低分子肝素(LMWH)和华法林(warfarin)，它们预防和治疗血栓栓塞性疾病的效果已被众多的临床试验所证实，因而也成为目前临床广泛使用的抗凝药物。然而，这些药物具有一些明显的缺点，如：药效学或药动学存在不可预测性，易导致出血；需要实验室监测以调整剂量(如肝素、华法林)；肝素诱导的血小板减少症及骨质疏松症的潜在严重风险；非胃肠道给药(如肝素、低分子肝素)不方便应用；等等。临床需要那些可口服给药、不受食物药物影响、剂量固定、不需监测、又安全有效的新型口服抗凝药物可供选择[5]。因此，基于作用于凝血级联效应中不同凝血因子的新型抗凝药物的研发层出不穷。
      目前，正在研发或已经上市的新型抗凝药物主要包括直接凝血酶抑制剂、Xa因子抑制剂、IX因子抑制剂、组织因子抑制剂以及新型维生素K拮抗剂。其中，直接凝血酶抑制剂(direct thrombin inhibitor，DTI)和Xa因子(FXa)抑制剂是最具代表性的抗凝新药（图1）。
      直接凝血酶（IIa因子）抑制剂的代表药物有：水蛭素、重组水蛭素、比伐卢定、阿加曲班、美拉加群（因肝毒性已在国外撤市）、达比加群酯。
      择性Xa因子抑制剂的代表药物有：磺达肝癸钠、生物素化依达肝素、利伐沙班、阿哌沙班。前2个为间接Xa因子抑制剂，后2个为直接Xa因子抑制剂。

                                            图1：抗凝药物研发简史
      2.2 已上市抗凝药物作用靶点的变迁
      从抗凝药物的研发历史来看，其经历了作用于凝血级联效应中多靶点的传统抗凝药物（肝素、低分子肝素、华法林）的应用到作用于特异、专一靶点的新型抗凝药物的研发和上市[4]（图2）。
      血液凝固的过程是一个级联式的放大效应，理论上来讲，凝血“瀑布”中相关活化凝血因子均可作为凝血靶点。但，新型抗凝药物可特异性阻断凝血瀑布中某一关键性环节，如：Xa因子和IIa因子（是内源性和外源性凝血途径的共同通路）（图2），在保证抗凝疗效的同时，可显著降低出血风险。

图2：凝血级联效应及不同抗凝药物作用靶点示意图
      2.3 已上市新型口服抗凝药的特点比较
      凝血酶的形成是凝血过程中的中心环节，直接凝血酶抑制剂直接与凝血酶的活化位点结合抑制凝血酶,从而抑制纤维蛋白原转化为纤维蛋白。直接凝血酶抑制剂很少与血浆中的其他蛋白结合,抗凝效果可预测。
      Ⅹa因子在凝血级联反应中占据共同途径的起始位置，选择性FXa抑制剂选择性抑制位于凝血系统上游的凝血因子,不影响体内现有凝血酶水平，对基本的凝血过程影响较小，减少出血风险。
      目前尚无直接证据显示，凝血酶与Xa因子哪个靶点更具优势，但二者各有特点：Ⅹa因子是共同通路第一个蛋白酶，动物实验研究表明，Ⅹa因子抑制剂较Ⅱa因子抑制剂出血不良反应小，同时Ⅹa因子在凝血级联反应外的作用比Ⅱa因子小得多，但是Ⅹa因子抑制仅防止Ⅱa因子新的生成，对于已经形成的Ⅱa因子无作用；凝血酶直接抑制剂则作用比较迅速，对已生成的Ⅱa因子也有效，尤其对于高风险血栓形成患者（如房颤患者），可能更具优势。
                                             已上市口服抗凝药的特点比较[5]

特性	华法林	阿哌沙班	利伐沙班	达比加群酯
凝血级联上的靶点	Vit K环氧化物还原酶 II+VII+IX+X (protein C,S)	Xa因子	Xa因子	凝血酶（IIa因子）
前体药	否	否	否	是
生物利用度（%）	可变化	>50	60-80	6.5
药物浓度达峰时间（h）	可变化	3	3	2
半衰期（h）	40	9月14日	9	14-17
肾脏清除（%）	0	25	65	80-100
相互作用	存在药物间、食物间相互作用	潜在的CYP3A4抑制剂	潜在的CYP3A4抑制剂	质子泵抑制剂
剂量	需调整	固定，每日2次	固定，每日1次	固定，每日2次
治疗过程中监测	需要	不需	不需	不需
孕妇安全性	未确立	未确立	未确立	未确立
解毒剂	有	无	无	无 [td]

      2.4 新型口服抗凝药物适应症领域的探索与拓展
      目前,利伐沙班和阿哌沙班均已获准用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者预防静脉血栓形成(VTE)；达比加群酯则获准用于成人非瓣膜性房颤患者卒中和全身性栓塞的预防。但，还分别在不断探索和拓展其它适应症领域（表1），以期为更多适应症患者提供获益。
                                  表1：新型口服抗凝药物完成的III期临床试验[5][6][7]

药物	VTE预防	VTE治疗	房颤患者预防卒中	ACS
利伐沙班	RECORD1 RECORD2 RECORD3	EINSTEIN系列研究（NCT00439725、NCT00440193、NCT00439777）	ROCKET AF（NCT00403767）、NCT00494871	NCT00809965
阿哌沙班	ADOPT（NCT00457002）NCT00370683、NCT00423319、NCT00452530	NCT00633893	ARISTOTLE（NCT00412984）	NCT00831441
达比加群酯	RE-NOVATE RE-MODEL RE-MOBILIZE	RE-COVER（NCT00291330）	RE-LY（NCT00262600）	RE-DEEM（NCT00621855，II期）

      3、研发评价中获益风险评估的考虑
      抗凝是把“双刃剑”，其抗凝作用越强，则出血风险可能越大。因此，此类药物获益风险评估有其特殊性，即：关注效应的同时还需关注效应本身带来的风险。对此，此类药物在探索和研发过程中应关注其特殊性，在进行充分获益和风险的评估的基础上，逐步推进研发和应用。
      3.1 早期临床试验
      早期临床试验需评估此类药物剂量-暴露-效应关系、药代动力学和药效动力学的可预测性、药物食物有否相互作用或相互作用的程度，药效学作用特点等，以初步评估其临床应用的可能优势；
      为早期权衡获益和风险，考虑评估以下三个方面：1）药物抗Ⅹa因子、抗Ⅱa因子的强度以及二者之间的比值：抗Ⅹa因子越强，抗Ⅱa因子越弱，出血不良反应越小。抗Xa/抗IIa活性比值可一定程度反映其获益和风险；2）对生理性Ⅱa活性的影响情况：如生理性IIa不受影响，生理性Ⅱa活性正常，则正常生理止血功能不受影响，出血不良反应就弱；3）对血小板功能的影响：影响小，不激活血小板，不引起血小板减少，则出血反应发生率低。
      3.2 确证性临床试验
      确证性临床试验需评估以下结局：血栓栓塞事件、死亡、以及出血事件，以充分评估获益和风险。前2项着重于有效性的评估，后一项则重在安全性评估。为更全面客观评估获益/风险比，需评估全因死亡率，以及净获益（抗血栓获益/严重出血）。
      关于出血事件，需评估出血事件的发生率、严重程度、持续时间等。尤其关注对致死性、特殊部位（例如颅内、腹膜后、心包、脊椎内、眼内）、导致输血或永久性停药的出血进行评价。
      此外，除常规的实验室检查外，还需评估药物对血小板功能（包括血小板计数和聚集功能测定)、凝血因子功能（凝血活酶时间和凝血酶原时间的测定）、以及凝血酶功能的影响以充分评估其获益和风险。
      以上观点仅代表当前认识，欢迎业界和研究者交流探讨。

参考文献：
1.Kroegel C, Reissig A. Principle mechanisms underlying venous thromboembolism: epidemiology, risk factors, pathophysiology and pathogenesis [J]. Respiration, 2003, 70(1): 7-30.
2.Spencer F A, Emery C, Lessard D, et al. The Worcester venous thromboembolism study: a population-based study of the clinical epidemiology of venous thromboembolism [J]. J Gen Intern Med, 2006, 21(7): 722-727.
3.Geerts W H, Pineo G F, Heit J A, et al. Prevention of venous thromboembolism: the seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy [J]. Chest, 2004, 126(Suppl 3): 338S-400S.
4.Perzborn E, Roehrig S, Straub A, et al. The discovery and development of rivaroxaban, an oral, direct factor Xa inhibitor[J]. Nat Rev Drug Discov, 2011, 10(1):61-75.
5.Khoo  CW, Tay  K.-H, Shantsila E., et al.. Novel oral anticoagulants[J]. Int J Clin Pract, 2009,63(4): 630-641.
6.Romualdi E, Ageno W, Oral Xa Inhibitors. Hematol Oncol Clin North Am. 2010, 24(4): 727-737.
7.U.S. National Institutes of Health. Rivaroxaban , Apixaban, Dabigatran Etexilate .

http://www.cde.org.cn/dzkw.do?method=largePage&id=312895