谢沐风针对国药总局关于解决药品注册申请积压问题的若干政策征求意见稿的解读及建...

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谢沐风针对国药总局关于解决药品注册申请积压问题的若干政策征求意见稿的解读及建议

    7月31日晚，笔者习惯性地打开国家食品药品监督管理总局网站，看到《国家食品药品监督管理总局关于征求加快解决药品注册申请积压问题的若干政策意见的公告》(2015年第140号)(以下简称“公告”)，遂将“公告”打印出来之后认真阅读了数遍，现就其中的主要内容谈谈个人感受：

　　【原文】一、提高仿制药审批标准。仿制药按与原研药质量和疗效一致的原则受理和审评审批。已经受理的仿制药注册申请中，国内已有批准上市原研药的，没有达到与原研药质量和疗效一致的不予批准；国内尚未批准上市原研药的，按原标准有条件批准，企业在上市后3年内需通过与原研药的一致性评价，未通过的届时注销药品批准文号;企业可以选择撤回已申报的仿制药申请，改按与原研药质量和疗效一致的标准完善后重新申报，单独排队进行审评审批，批准上市后免于参与仿制药质量一致性评价。

点评
　　未来仿制药质量一致性评价工作的担子将十分沉重，若依然由中检院承担，将压力极大。

　　【原文】三、退回不符合条件的注册申请。对已经受理的注册申请，申请人需于8月25日前按《国家食品药品监督管理总局关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》(2015年第117号)完成自查，并向国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心报告自查结果。自查中发现存在研究资料缺项、数据不全、试验未完成、未与原研产品进行全面比对研究、未对杂质和毒性物质进行全面评价、处方工艺试验不完整等重大缺陷的申请，允许申请人主动撤回，完善后重新申报。技术审评过程中发现上述问题之一的，直接作出不予批准的决定。对申报资料不完整但具备审评条件的注册申请，由国家食品药品监督管理总局药品审评中心一次性告知申请人补充资料；补充资料提交后，原则上不再要求申请人补充资料，只作出批准或不予批准的决定。

点评
　　对于那些拼命抓紧时间抢仿三类仿制药的品种，只要没做过与原研制剂全面比对研究的申报，一概直接退审。这一点非常好，可以有效遏制上述“疯狂行为”。

　　【原文】四、严格控制改变剂型、改变酸根、碱基，以及改变给药途径注册申请的审评审批。对上述注册申请，申请人需证明其技术创新性且安全性和有效性，以及与原剂型比较具有明显优势。凡无法证明具备上述优势的，不予批准。改变剂型和规格的儿童药除外。

点评
　　胡乱改规格、改剂型、改给药途径的申报要好好思量一下了。笔者认为更为核心的是：CFDA应联合各省招标办，将招标中“按剂型、按规格的招标”改为“按用药途径招标”。

　　【原文】五、优化临床试验申请的审评审批。对临床试验和生物等效性试验申请，重点审查受试者的安全保障。已受理的申报资料，有重大缺陷的，不予批准；无重大缺陷的，要求申请人按技术指南完善相关研究，并有条件批准其开展临床试验及生物等效性试验。生物等效性试验由审批制改为备案制。申请人按国家食品药品监督管理总局制定的管理规范与技术要求提交备案资料，国家食品药品监督管理总局受理后30日内未提出异议的，申请人可自行开展生物等效性试验。生物等效性试验相关管理规范、技术要求以及由审批改为备案的实施时间由国家食品药品监督管理总局另行制定。

点评
　　终于放开生物等效性试验(BE试验)、基本做到“一报一批”了。笔者建议：还应尽快放开“预BE试验：6~12例人体受试者的生物利用度测定”，此举将极大促进我国制剂产业链的提升与发展，从研发源头将仿制制剂做好、做扎实。

　　【原文】六、积压的同品种实行集中审评。对已经受理的相同品种，按照统一的审评标准和尺度组织力量进行集中审评。对不符合规定的，及时作出不予批准的决定；符合规定的，按申报顺序依次作出审批决定并制发批准证明文件。

点评　
　　同品种同时审评，此举貌似对排在前面的研发单位不公平，但平心而论，任何仿制制剂的研发，追求的就是与原研制剂一致，只要研发不到位，无论何时申报均应予以发补或退审。
　　平心静气地思考一下：此举其实非常公平，将迫使企业脚踏实地地做好研发，确保质量与原研制剂一致后再来申报，同时彼此间开展公平合理的竞争。

　　【原文】七、加快临床急需药品的审批。申请人提出的儿童用药注册申请和申请人在欧盟、美国药品审批机构同步申请注册的药品，实行单独排队，加快审评审批。国家卫生计生委、工业和信息化部根据临床应用情况提出临床急需、短缺药品清单，国家食品药品监督管理总局会同有关部门研究提出意见报国务院批准后纳入加快审批范围。对已经受理的临床急需且专利到期前3年的临床试验申请和专利到期前1年的生产申请，加快审评审批。

　　对受《中华人民共和国专利法》保护并在专利期内的药品，国家食品药品监督管理总局在该药品专利期届满前6年开始受理临床试验申请，前2年内开始受理生产申请。不符合此规定的，不受理其注册申请;已经受理的，退回企业届时重新申报。

点评
　　给予那些同时申报发达国家药监局的、并已获得认证批件的品种开辟绿色通道、单独排队、率先审评的“特权”，出台这种倾向性与鼓励性的政策太好了，那些“立志走出国门、随后曲线救国”的企业可以大干一场了!

　　【原文】九、引导申请人理性申报。国家食品药品监督管理总局药品审评中心及时发布药品注册申报数量情况。国家食品药品监督管理总局会同有关部门适时发布《限制审批仿制药品种目录》。列入《限制审批仿制药品种目录》的品种范围为：(1)市场供大于求的品种；(2)活性成分不明确、结构不清楚或疗效不确切的品种；(3)安全性存在风险的品种；(4)剂型或规格不合理的品种。

　　对活性成分不明确、结构不清楚、疗效不确切或安全性存在风险的已上市品种，相关生产企业需在3年内进行再评价，未能通过再评价的，注销药品批准文号。再评价期间，不受理仿制其药品的注册申请；已受理的退回申请，待评价结果出来后由企业重新申报。对剂型或规格不合理的，注销已上市品种的药品批准文号；不受理该仿制药品品种的注册申请；已经受理的申请不予批准。

　　审评审批过程中发现属于上述(2)、(3)、(4)三种情形的已上市品种，尚未列入《限制审批仿制药品种目录》的，及时列入《限制审批仿制药品种目录》。

点评　　
　　对于“(1)市场供大于求的品种”给予申报限制，此举并非明智。CFDA要做的是确保药品质量，而不应管制市场容量。而(2)~(4)就是药品自身质量问题，应该严格管控!

　　“对活性成分不明确、结构不清楚、疗效不确切或安全性存在风险的已上市品种……已受理的退回申请，待评价结果出来后由企业重新申报。”这一条笔者持不同意见。“未能通过再评价的，注销药品批准文号”，在我国，“不通过”的可能性极小，因为该药品独一无二，没有可比性，所以在专业上就有了十分巨大的回旋余地(如部分中药品种)。相反，会让这些品种未来独占市场至少3年，这不是销售流通领域最需要的独家品种吗?这不是最受青睐的股票上市企业的基本要素吗?希望正式版能有所改正：对活性成分不明确、结构不清楚、疗效不确切或安全性存在风险的已上市品种，直接撤市。

　　【原文】十、规范药品注册复审工作。国家食品药品监督管理总局药品审评中心作出技术审评结论后告知申请人;申请人持有异议的，可提出复审申请，由国家食品药品监督管理总局药品审评中心组织召开专家、申请人、审评人员等共同参加的会议，进行技术论证，并向社会公开技术审评结论和论证结果。

点评
　　“向社会公开技术审评结论和论证结果”，非常好!只有公开，才能做到公正、公平，因为一旦不公开、就有可能存在暗箱操作、就会让人浮想联翩。

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为解决药品注册申请大量积压问题建言献策

　　７月３１日，国家食品药品监督管理总局发布了《国家食品药品监督管理总局关于征求加快解决药品注册申请积压问题的若干政策意见的公告》(2015年第140号)”(以下简称“公告”)，向社会公开征求意见。

　　力图解决积压难题

　　针对药品注册申请大量积压的窘状，2015年的前7个月，国家总局与药审中心(CDE)采取了一系列举措。逐一点评如下：

　　1) 去年底，CDE大量招聘审评员。

　　点评：早就该这样做了!因为以上问题早在3年前就已十分突出，每年“两会”，制药行业代表均会提出。

　　2) 借调外省人员帮忙审评。

　　点评：该办法对于解决药品注册申请积压问题可以起到一定作用，但解决不了大问题，非长久之计;同时，借调人员的专业水平也值得商榷。

　　3) 计划购买“第三方服务”。

　　点评：这一点不太现实。单不论“第三方服务”的专业水准，光是“打擦边球、甚至暗度陈仓”的行径很快便会成为“潜规则”。

　　4) 建立《立卷审查标准》。

　　点评：这是个好办法!但令人遗憾的是：该标准是内部标准、保密、不对外公开。何不将标准“张榜公示”，明确告知企业达到这些要求后再来申报，以发挥“该标准延缓申报时间、减少申报数量”的作用?

　　5) 5月27日，国家总局发布《药品、医疗器械产品注册收费标准和实施细则》，大幅提高申报费用。

　　点评：此举是想通过提高费用门槛，迫使那些财力不雄厚的研发单位减少申报数量。但笔者认为作用有限，反而可能会增加企业负担，还不如让企业将这笔资金投入到研发中，用心将产品做好。

　　6) 7月22日，国家总局颁布《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》(2015年第117号)。

　　点评：赞一个!“临床试验数据的粉饰甚至造假”早已是业内多年来的“潜规则”。总之，极少听到有失败的临床试验便可知晓其中的问题多么严重。结果是：到了临床，相当一部分药物成为“安全无效”的产品，令临床医生对国产药信心不足。

　　7) 7月31日，国家食品药品监督管理总局发布《关于征求加快解决药品注册申请积压问题的若干政策意见的公告》(2015年第140号)。

　　点评：非常好!其中透露出很多积极信号。至于这些措施能发挥作用几何，让我们拭目以待!

意见建议及日本经验

　　在提出建议之前，先打个比方：某效益极佳的单位向社会公开招聘，应聘者肯定趋之若鹜。该公司张贴出的招聘广告有两种。第一种：男性、年龄，仅此两项；第二种：男性、年龄、政治面貌、学历、工作经历、外语水平等等。如上两种情形，应聘者的数量必将迥然不同，单位人事部门与领导的面试工作量也就天壤之别了。

　　本人12年前曾在日本国家药品检验所药品部学习进修，其时该部门仅10人，需面对全国1600家企业申报来的品种，他们是如何应付自如的呢?

　　一、公示出“各剂型的关键性指标要求”

　　即制订出每一剂型的关键性评价指标与申报要求后张榜公示，研发单位做到后方可申报，否则不要来。以口服固体制剂仿制药研发要求为例：

　　1.连续3批、每批至少10万片。

　　“3批”代表工艺与产品的稳定性，“10万片”代表工业药剂学。如存在无法满足该要求的特例，请提前与该部来信协商，确定被允许后再开始研发，以免造成浪费。

　　2.在有针对性的溶出度试验条件下，批批样品的多条溶出曲线均需与原研制剂一致。

　　该针对性的溶出度试验条件由该部门专家制定，给出具体的试验办法与操作流程，即《日本口服固体制剂生物等效性试验指导原则》中的溶出度试验部分，该规定是针对大量已上市原研制剂多条溶出曲线剖析结果，总结归纳、演绎推理所得，既包含体内外相关性，又包含针对处方筛选和工艺开发的区分力，因为该部门的专家们同时也审阅了大量原研制剂申报材料，从中找到了规律。

　　该部门甚至做了一件更有意义的事情：由国家主持、测得“原研制剂多条特征溶出曲线”予以公布，研发时与市场抽验时均需遵循。如此，研发单位无需再剖析，以免造成剖析结果的五花八门、仿制制剂开发途径的千奇百怪。

　　笔者建议：我国药监部门应尽快成立“国家队”，测定并建立起《原研制剂多条特征溶出曲线数据库》；并应尽快改变目前仅复核“三个一”(即“一个介质、一个时间点、一个限度”)的现状，CDE应请各省级药检所帮助复核多条溶出曲线。

　　3.生物等效性试验(BE试验)的样品应至少是申报时的生产规模或更大。

　　受试者不能仅开展年轻男性的体内生物利用度检测，还应根据不同药物的特性，酌情扩大年龄和性别等。

　　当申报企业提出“我公司仿制制剂虽然体外溶出行为与原研制剂不一致，但有把握体内生物利用度一致，不愿再完善制剂研发”时，日本规定“体外溶出度试验与体内生物利用度的相关性”如下：

　　4.大生产。

　　如是在BE试验样品生产规模的10倍以内，可依靠体外溶出曲线对比来“确保大生产样品的质量与BE实验时的样品质量一致”，或是与原研制剂做比较，多条溶出曲线应一致。

　　5.上市后的市场抽查。

　　日本国家和地方药检所仅抽查“多条溶出曲线”。该条规定犹如“紧箍咒”，迫使生产企业深入研发和控制好制剂的各个要素，如此才能确保每批样品的多条溶出曲线保持恒定，以此来保证每批样品的临床有效性和均一稳定性。

　　二、 公示出“各品种的关键性指标要求”

　　启动某品种审评后，在审阅最初的3～5家申报材料后，即刻在CDE网站上公布出该品种的具体技术要求与核心要素，随后“排队当中达不到上述要求的请主动撤审”和“尚未申报、正在研发的单位可有的放矢地进行研究”。

　　三、 唯有通过一针见血、切中要害的技术要求才能迫使企业进行深入研发，从而起到延缓申报时间、减少申报数量的效果，并将企业有限的资金用到研发实处。

　　总结：笔者认为出现大量积压的根本原因是，我国CDE公布的技术要求很多较为模糊，导致研发单位都觉得“自己行——花费不多就能跨过CDE设定的技术门槛”，所以都信心满满、蜂拥而至。

　　反观发达国家：一条“10万片”的要求就可使多少不具备大型生产设备的研发机构望洋兴叹，可以使多少财力不足的研发机构折戟沉沙，因为对于那些制剂含金量高的品种(如难溶性药物、肠溶制剂、缓控释制剂、pH值依赖性制剂、治疗床狭窄药物制剂等)，要做到在各介质中的溶出行为均与原研制剂一致是要付出相当大的代价与精力的。

　　最后，笔者寄望：我国CDE的审评人员应尽快提升自我专业水准，要深谙药物研发的核心要素与关键流程，因为“只有高水准的教练员/裁判员才会产生高水准的运动员”，这是本行业发展的客观现实与规律。

湖北康源

学习学习。。

liusonggx

谢老师的解读。透彻、清晰，一针见血

北重楼

谢老师的解读，精彩

zyihua0

谢老师有思想，有见解，很有针对性

罗伊鲱

LZ是谢沐风?

johndhy1

虽然貌似是8月的老文，但还是要感谢你的分享。

yangjin7309

很好的文章，受益

jianglinluye

学习学习。。