【GMP缺陷讨论】培养基模拟灌装后必须做清洁验证吗？

石头968

yanlk3485 发表于 2016-10-11 20:11
模拟灌装后的培养基残留也应视同工艺残留，建议还是做清洁验证为好。

产品的工艺残留也不是每一个品种都做何况培养基还不是产品。
清洁验证和清洁效果确认实质上做的事儿都一样，只是做的次数和评价标准不一样。

wsx

这事儿可以这样解决，就是将培养基作为一种产品和其它共线产品一起进行风险评估，选出最难清洁产品（可能是培养基）和毒性最强的产品，所有产品包括培养基的清洁方式一致。这样就避免了培养基模拟灌装后再次进行清洁验证或清洁确认。如果是专线，那么就直接将产品和培养基一起作为共线进行分析。

石头968

wsx 发表于 2016-10-13 08:57
这事儿可以这样解决，就是将培养基作为一种产品和其它共线产品一起进行风险评估，选出最难清洁产品（可能是 ...

如果想验证，应该是按照你这样的思路去做。
如果不想验证，做效果确认也可以接受。
培养基肯定不是最差条件，活性毒性都很低，而且清洁后还要SIP，所以大家可能太强调“非产品”的风险了。

gin

谈这个问题前先要搞清楚的是，清洁验证的目的到底是什么？
如果仔细的去看PDA的技术报告会发现着眼点都是product carryover
清洁验证本来就是用来衡量产品的残留，甚至于是一个产品至另一个产品的残留的，是一个活性物质混入到另一个活性物质中去可能导致临床使用时的风险。
回过来看培养基灌装，我就想问下，有product carryover吗？根本没有。用的都是TSB。 TSB有活性吗？按我的理解来说是没有的。
所以再回过头来回答培养灌装需要做清洁验证吗？按清洁验证的目的看，根本不需要做。

再看培养基灌装后需要做清洁确认吗？
还是回答这个问题，做的目的是什么？应该要确认培养基本身没有留在灌装组件上，不会影响到下一批产品生产。
那得看之前在清洁方法上做过什么工作，能否证明培养基本身能被清除。
一般组件都是在器具清洗机中清洗的，或者有些采用了手工清洗。器具清洗机或者手工清洗都会做PQ。
比较严格的做法是做PQ时会采用TSB污染模拟包括dirty holding time的模拟。
如果已经做过这些事情，那我觉得培养基灌装后也不用再做清洁确认，当然，做一个清洁确认增加更多安全系数也是可取的。
如果没做过，那就做一下清洁确认，因为主要是针对TSB残留，TOC和微限已足以支持。

zhaoweidavis

将培养基与ICH第3类溶剂比对一下毒性，就知道该不该做验证了，搞这么复杂干什么呢？

zhaoweidavis

gin 发表于 2016-10-13 10:07
谈这个问题前先要搞清楚的是，清洁验证的目的到底是什么？
如果仔细的去看PDA的技术报告会发现着眼点都是p ...

完全同意

青梅竹马

既然下了缺陷项，那就是要做培养基模拟灌装后必须做清洁验证。

chen5385973

学习学习。

石头968

青梅竹马 发表于 2016-10-13 15:53
既然下了缺陷项，那就是要做培养基模拟灌装后必须做清洁验证。

个别检查员的误解，或者检查现场没说清楚

Rickzhen

要讨论这个问题，首先要明确的一点是“模拟灌装所用的清洁方法是否与产品的清洁方法一致”。如果与常规经过验证的清洁方法不同，也不需要进行验证吗？


我看到很多同学都在说“培养基是无毒无活性的”，“没有carryover，所以不需要做清洁验证。”，


大家是否搞混淆了一个基本概念：清洁验证并非单单针对活性物质；而是针对的“contaminant”污染物。任何不应该在工艺中出现的物质即为污染物，在这个案例中，残留的培养基就是污染物，就是我不希望带入下一批产品的污染物。


而且培养基是营养物质，易于长菌。我看到有回复说“清洁之后还要做SIP，SIP也经过验证”。但是这么回复的同学是否忽视了基本的GMP理念——“尽可能避免引入污染物”？


总而言之，模拟灌装后的清洁程序是质量关键的程序，应该进行验证。即使所用的清洁方法是与常规生产一致的，也需要在制定清洁验证的方案时，运用风险评估的模式，将模拟灌装作为一个“产品”，纳入“Worst Case”中进行分析，这样做出的清洁验证才是涵盖了模拟灌装的清洁验证。

石头968

Rickzhen 发表于 2016-10-14 16:40
要讨论这个问题，首先要明确的一点是“模拟灌装所用的清洁方法是否与产品的清洁方法一致”。如果与常规经过 ...

“清洁验证”的“目的”和“清洁效果确认”的“目的”分别是什么？做法有什么本质不同？
另外，GMP附录《确认和验证》第四十八条“对于处于研发阶段的药物或不经常生产的产品，可采用每批生产后确认清洁效果的方式替代清洁验证”。这一条适用于哪些情况？培养基灌装可不可以算一项？
为什么非要“验证”而不能“确认”

康裕冻客

lianhualianhua 发表于 2016-10-9 07:38
老师您好 我也遇到同样问题 已起草方案 我想通过擦拭法 并计算擦拭的回收率 确认清洁效果 是否可以

不用那么麻烦，我想直接拿注射用水进行对照，检测微生物和TOC，就好了！！不知道赞同否

梁晓池

石头968 发表于 2016-10-8 15:55
即使你想做培养基模拟灌装后的清洁验证，培养基灌装还不一定是最差条件，还要考虑：
关键部位、最难清洗 ...

如果是新建车间，需要做连续三批的培养基模拟灌装试验，那我做三次清洁验证还是三次都做清洁效果确认，然后每半年做培养基时，都做清洁效果确认

石头968

梁晓池 发表于 2017-1-10 20:22
如果是新建车间，需要做连续三批的培养基模拟灌装试验，那我做三次清洁验证还是三次都做清洁效果确认，然 ...

每次清洁都取样测试就可以了

日月128

gin 发表于 2016-10-13 10:07
谈这个问题前先要搞清楚的是，清洁验证的目的到底是什么？
如果仔细的去看PDA的技术报告会发现着眼点都是p ...

完全同意，有的时候，就是把简单的事情搞复杂了

terbiumcf

谢谢分享，了解一下

beiwei5du

赞成石头老师的说法，检查人员这条不合规称述可能有点问题。
1、首先可以考虑将培养基看成产品，进行产品分组，然后选worst case（最难清洁物，最低清洁限度），这个是优选方式，如果排除培养基非最难清洁物，那么培养基的清洁效果确认可以仅仅做一批cleaning conformation（姑且叫清洁核实）即可。（注：培养基清洁工艺和其他产品清洁工艺是相同的）
2、如果分组后，培养基为最难清洁物，那么我个人的想法，最好做每次清洁后的cleaning verificatrion(清洁确认）即可，毕竟模拟灌装的次数就少。当然也可以采取cleaning validation（清洁验证），这仅仅是策略的不同，目的是一致的。（注：培养基清洁工艺和其他产品清洁工艺是不相同的，但是这里建议采用清洁剂相同，而清洁时间，清洁浓度等其他方条件不同的aggrassive清洁工艺，用以针对培养基进行清洁，以减少相应的清洁验证/确认难度）
3、至于不想确认“培养基是否是最难清洁物”,那么均可采用每批cleaning verification（清洁确认）即可，但是在如1所说的情况下，这样采用每批的cleaning verification(清洁确认）的方式可能较仅做一批cleaning confirmation（清洁核实）工作量会较大。

beiwei5du

gin 发表于 2016-10-13 10:07
谈这个问题前先要搞清楚的是，清洁验证的目的到底是什么？
如果仔细的去看PDA的技术报告会发现着眼点都是p ...

1、药物残留是一个清洁指标，但是还有其他比如清洁剂残留，微生物，内毒素等等其他指标需要考虑，而不能仅仅如此下结论以确定不进行清洁验证或清洁确认。
2、如果采用器具清洁机，且器具清洗机PQ使用的清洁工艺与是培养基清洁工艺相同（但是实际上很少是用培养基做器具清洁机的PQ），那么当然没有必要再次做培养基的清洁确认/清洁验证。

scuklh

关键部位、最难清洗的部位确定

l956111305

谢谢石头老师的讲解，学习后对这块内容，思路清晰了很多！