一个工艺验证的案例讨论！

pharm1234

呵呵 这很正常的现象。
我建议此企业应重新制定工艺验证计划，包括商业规模工艺摸索、商业规模工艺验证（稳定工艺条件下3个批次确认）两个阶段。
否则这么些偏差，说明此企业没有正确认识工艺验证。
况且此企业在第一次工艺验证偏差时，就应该依据偏差处理-停止工艺验证工作，进入工艺研究阶段。这样的做法也从另一方方面说明此企业有良好的质量管理体系。
个人观点。

木易马北

这不是工艺验证，只不过是试生产过程寻找最佳生产工艺条件罢；个人认为工艺验证中关键工艺参数在生产中应具有较好的重现性、稳定性，应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。

zl1964

pharm1234 发表于 2013-8-15 14:35
呵呵 这很正常的现象。
我建议此企业应重新制定工艺验证计划，包括商业规模工艺摸索、商业规模工艺验证（稳 ...

如果工艺验证失败，是应当返回工业化大生产的工艺优化阶段，往往中试工艺（已验证成功）并不能代替商业化生产工艺。

病毒性感冒

石头968 发表于 2013-8-15 14:11
任何测量，总要有个±误差的

我的意义是可以有正负误差，但是这个范围不能太大。不能出现40度以上，或搅拌速度在70以上这种规定。

Jason

小试、中试到大生产，参数会变化，因为用的设备也不一样，同时，放大时，有关杂质也会有些不同，在小量时，没有产生，到大量时就产出，但是如果在中试时，关键参数是有范围（+-5C)或+-3C)比较好。在Design of experiment （DOE）时就要考虑到。

腾飞

我个人认为这不工艺验证，这应该是研发阶段该做的事吧。工艺验证应是你给出关键的指定参数，然后根据你的参数去做验证。

阿斯

只要证明范围内的工艺参数能够持续地生产出符合要求的产品即可

阿斯

工艺验证在于生产的适用性

swing_lily

石头968 发表于 2013-8-15 12:08
确实是工艺验证才发现这些问题，以前真的没有问题，怎么办？

那就说明工艺不完善，继续优化？

swing_lily

江寒315 发表于 2013-8-15 12:38
我觉得按照既定的工艺参数进行验证不合格，是不是设备有问题？物料的供应商有问题？
工艺验证不是工艺的研 ...

同感，前面的工作做不好，后面的工作会有很大的阻力。

292314614

个人认为这是进行放大后试生产工艺优化，参数调整。并不是工艺性能确认，应该在参数调整优化后在进行最终工艺的性能确认

唐延进

石头968 发表于 2013-8-15 12:08
确实是工艺验证才发现这些问题，以前真的没有问题，怎么办？

说明以前的工艺参数已经不能符合现在的生产的要求了，应进行工艺改进，我觉得这个不是验证，而是中试，呵呵...

石头968

humz 发表于 2013-8-15 14:17
我的意思是，最后一批的工艺跟修改了最终定下来的工艺是一样的，检测是合格的，那就算一批合格的。

也是这个道理，应该算一次

石头968

tsingsea 发表于 2013-8-15 14:25
关键是，偏差可以理解，不能理解的是，出现偏差了为什么不是消除偏差，反而是修改工艺。这对于验证过程来 ...

变更控制，同时不断优化和改进工艺，也是GMP的精髓之一

石头968

Rickzhen 发表于 2013-8-15 14:30
按照EU GMP附录中对于工艺验证的定义：

“.....the process, operated within established parmaters, ...

如果前面都是顺理成章的过来的，不去怀疑以前做的一切，假设以前都是正确的（也有可能是正确的，但是正式验证确实有问题，不排除这种可能性），实际上要先按照偏差处理，再未发现偏差之前，一定都是稳定的，其实还有一个可能，就是本身这几次的偏差都是设备有某方面的问题造成的（设备初期是故障高发期），把设备维修一下，就可以了，也有可能是仪表显示的问题（校准漂移了），所以，我们不应该首先怀疑一切，我们应该彻底调查偏差原因，而不是一次又一次盲目的改变工艺参数。

青城/怒云

1、首先确定的，它这工艺验证是失败的，后来一批确认的参数是不可接受的。
2、这也反映了药品在研发期间做的中试数量太小，不能完全反映出生产的实际状态而造成，大批量生产时工艺参数不符合的问题，这也是一个常见问题，所以现在注册申报生产时要求必须做工艺验证。
3、出现这样的问题，要确定工艺参数，而且要确保工艺参数的变动对药品质量无影响。
4、制剂的指标从验证反映看是溶出时间问题，但是有没有考虑申报时的溶出曲线，并不是在一个时间内合格就行，要与申报时的溶出曲线相一致才行，这关系到生物利用度的问题。
5、从他们做的三批工艺验证看，三批应该都是失败的，而失败的工艺验证是不能作为确定参数的依据。所谓的按偏差处理，仅是一种说法，温度和切刀转速都增加了5度，这与批准时的工艺处方是不一致的，在GMP检查时遇到认真的检查员是不给过的。
6、这样的工艺，首批生产如何被核查过的。
  建议：对最后确定的工艺参数重新进行三至五批工艺验证，确保工艺参数的可行性。然后进行变更处理，经评估风险后再决定要不要向省、国家局申报变更。

唐延进

我觉得这个可以叫验证，只是在验证过程中出现了偏差，当偏差出现后要进行处理，通过以上的处理，问题解决了，那么说明行在的生产工艺与现在的生产不符，我们可以进行修改工艺规程等文件，在连续验证三批确保修改后的工艺能符合要求。或者我们可以把前两次的验证不体现出来，通过最后一次验证采取分时段的取样检测，来证明该参数是符合要求的，可以控制一个范围。

石头968

tang_yanjin 发表于 2013-8-15 16:01
我觉得这个可以叫验证，只是在验证过程中出现了偏差，当偏差出现后要进行处理，通过以上的处理，问题解决了 ...

1、可能是偏差调查不彻底，没发现根本原因，就改了工艺参数，错误！
2、工艺参数变更，应该上报，重做稳定性，这个问题就大了，不过一般申报工艺没那么详细。
3、确定新的工艺参数后，应该继续验证三批，证明新的工艺（参数）稳定……

石头968

tang_yanjin 发表于 2013-8-15 15:49
说明以前的工艺参数已经不能符合现在的生产的要求了，应进行工艺改进，我觉得这个不是验证，而是中试，呵 ...

前面都没问题的走到这一步，他就是验证，发生问题，没有找到根本原因，盲目处理了。

石头968

292314614 发表于 2013-8-15 15:39
个人认为这是进行放大后试生产工艺优化，参数调整。并不是工艺性能确认，应该在参数调整优化后在进行最终工 ...

以前已经做过工艺研究与工艺参数优化，一切都是OK的