很不错的一篇报道——《仿制药诱惑》（附 本人点评）

xiemufeng

仿制药诱惑
——摘自2014年05月19日《中国经济和信息化》杂志
（网址：http://finance.sina.com.cn/chanj ... /181819155511.shtml）
　　大面积药品专利保护相继到期开启了仿制药的黄金时代，但面对巨大诱惑的中国药企需先解开仿制道路上的种种困惑。
　　两个月后，世界上最大制药公司辉瑞研发的万艾可（俗称“伟哥”）专利保护期行将结束，这意味着中国药企可通过仿制方式进军垂涎已久的市场。这一原本辉瑞要抛弃的用于治疗冠心病的药品，在1991年被偶然发现对男性性功能障碍有突出疗效，随后神奇的蓝色药片以“伟哥”之名风靡全球。
　　万艾可在美国上市第一周便交出了1.5万份处方的亮眼成绩单，当年《时代周刊》甚至少见地用不矜持的文字称“世界等待此药已经4000年”。截至2013年，万艾可在全球已售出3亿片，也成为辉瑞公司在中国市场上最赚钱的“金矿”。
　　两年前，万艾可在韩国专利过期，市场上瞬间出现28款万艾可仿制药（看来韩国仿制药也很凶猛），这让辉瑞痛失韩国57%的市场份额。眼下，万艾可的“护身符”在中国市场也临近交还期，中国药企已经开始考虑“后辉瑞时代”的万艾可市场谁主沉浮。
　　截至目前，江苏联环药业、四川源基制药、珠海生物化学制药、北京中天康达医药、广东生物化学制药等中国药企已在申请类似万艾可的药品相关批文，一场“后辉瑞时代”的万艾可之战悄然打响。
　　万艾可只不过是全球专利药专利到期引发仿制药市场震荡的一个缩影。从2012年开始的3年内，全球将有600余种药的专利相继到期，对于超过九成药品均为仿制药的中国市场来说，这将是一个巨大诱惑。
4月15日，工业和信息化部、国家食品药品监督管理总局等八部委联合解读《关于做好常用低价药品供应保障工作的意见》，提出要优先审评批准数量不足的临床急需的仿制药注册申请（国家推出这一政策非常及时与到位）。
　　毫无疑问，一场仿制药的上市热正伴随着专利药过期潮渐行渐近。然而，中国医药企业管理协会会长于明德直言，中国仿制药企业更多的还是以简单模仿为主，众多企业涌入单一仿制药市场是一种资源浪费。“中国尽管有超过5000家仿制药企业，但并未形成真正的仿制药市场。”世界最大仿制药公司梯瓦制药公司前总裁Israel Makov如是说（系指中国药企尚不完全具备做出真正与原研制剂品质相同的仿制制剂能力，故现今依然让原研制剂占据较大市场份额）。
　　难产的中国“伟哥”
　　早在万艾可在中国上市前的1994年，辉瑞已向世界超过100个国家申请了枸橼酸西地那非（万艾可主要成分）用于治疗男性勃起的发明专利。在这份辉瑞发往各国的统一专利申请文案中，辉瑞撰写了长达11项的权利要求申请，万艾可热销背后是一场没有硝烟的专利之战。
　　药品拥有市场所在地的专利权，不仅能让企业占据极为有利的市场地位，还能拥有充满诱惑的定价权。
　　以辉瑞生产的大扶康为例，这款用于治疗艾滋病引发脑膜炎的药物，在有专利保护的肯尼亚售价为每200毫克18美元，而在没有专利保护的泰国则为每200毫克0.3美元，价格差距达到60倍。
　　因此，许多国家并不愿意轻易将药品专利颁给国外药企。2000年英国直接驳回了辉瑞的专利申请，而原本决定授予辉瑞专利许可的欧洲专利局在美国礼来公司的不断“活动”下也最终拒绝了辉瑞的专利申请。
　　不过在美国，辉瑞成功获得了期限至2019年的万艾可专利。一年后，万艾可在日本的专利权也被辉瑞收入囊中。
2000年万艾可登陆中国市场，第一份万艾可处方由中国工程院院士郭应禄在北京大学第一附属医院开出。在万艾可入华的同时，中国药企也积极备战类似万艾可的药品研发，17家制药企业向国家食品药品监督管理总局申报生产成分为枸橼酸西地那非的治疗男性性功能障碍的药品。
　　辉瑞在英国的专利申请失败让中国药企看到了希望。数家中国药企向国家食品药品监督管理总局要求加快国产枸橼酸西地那非类药物上市审批，同时不批准万艾可在中国获得发明专利。2001年2月超过10家中国药企获得了枸橼酸西地那非类药物临床试验许可。
　　不过这为时已晚——2001年9月19日，在1994年已将专利申请提交给中国的辉瑞万艾可获得了中国国家知识产权局授予的发明专利，期限至2014年。
　　中国药企的逻辑自然不是“毕其功于一役”，熬过漫长的专利保护期，仿制药企业还有机会。中国药企经过13年的卧薪尝胆，如今机会终于来了。
　　辉瑞虽然不情愿，但也必须接受这个事实——独霸万艾可的时代已接近尾声，不得不与他人分享每年8亿元的市场。然而，中国药企真的能吃到这块“蛋糕”吗？在国家食品药品监督管理总局数据库中，记者未能查到中国版“伟哥”的批准文号。
　　中国仿制“伟哥”为何迟迟没能获准批文？
　　仿制药像个黑屋子（系指仿制药研发绝非大多数人认知的那样容易）
　　“花开在眼前，已经等了很多很多年。”由歌手韩磊主唱的《花开在眼前》中的一句歌词，深深触动了周新华。
　　周新华是上海嘉和生物药业（下称嘉和生物）有限公司的CEO，看着多款在全球销售属于“重磅炸弹”的单抗类生物药即将脱离专利保护期，他显得有些兴奋——公司正在开发多种抗体仿制药，其中一种已进入临床实验阶段，另外两种正在等待临床实验批文，后续几个也会陆续递交临床实验申请。这种被称为单克隆抗体的生物药在全球拥有700亿美元左右的市场，全球处方药销售额前20位中就有6个为单克隆抗体药物，其中有5个销售额超过50亿美元，以罗氏制药生产的单抗药美罗华为例，其10ml单价已接近4000元。
　　为了在这些“重磅炸弹”抗体药专利到期以后，为中国患者提供更加可及和可负担的药物，嘉和生物多年前已经开始开发单抗类生物仿制药。周清是周新华团队的成员之一，作为嘉和公司首席科学官参与了公司多款仿制药的研发。“仿制药的研发远没有听上去容易。（国内对仿制药研发难度的偏颇认知其根源在于：未能理解制剂/工业药剂学才是本行业高科技之所在，很多人以为原料药/合成是高科技、杂质是高科技）”他说道。
4年前，留美20余年的周清选择回到国内。在他看来，中国正在大量引进生物制药技术，产品有很大的市场需求，这是个机会。“我和同事在国外积累了很多成功的经验和失败的教训，知道怎么能做得更好。但是国外的产品和工艺早已定型，就像锯木头锯下来的锯末，不能再锯一遍了（我们不能捡人家丢下的“芝麻”）。而中国在产品和工艺开发上更多的是空白，犹如一张白纸，可画更好的图画，这是后发优势，能让国外累积的经验有用武之地。”周清说。
　　周清选择加入嘉和生物制药团队，和其他几位海归成员一起进行单克隆抗体药的早期研发和工艺开发。在大展拳脚、施展抱负的同时，抗体仿制药项目上的困难接踵而来，处于不惑之年的周清已经两鬓斑白。
　　“抗体仿制药的开发就像在一个摆满障碍物的黑屋子中探索，屋子很大很黑，出口却很小也很光亮——那代表着与原研药在质量、药效和安全性方面的高度相似。工艺开发就是要越过黑暗中的一个个障碍，爬到那个很小的出口。”伴随着抗体仿制药研发领域越来越热，周清和同事四处摸索，努力朝向出口处的光亮探索。
仿制药的成功与否技术上只有一个标准——要与原研药高度相似。“这实际很难，生产原研药的企业不会透露工艺（这是核心机密，原研企业绝不会透露），你可以把产品拿过来掰碎了、揉烂了，但就是不知道怎么做出来的（说得好！多条溶出曲线对于口服固体制剂而言，就是内在品质呈现于外在的“表象、映射和载体”，故十分重要）。”周清说，虽然见识过国外多个项目的工艺开发，然而它们成功应用于抗体仿制药，做起来确实很难。在满足与原研药相似性的前提之下，仿制药的工艺开发又需要再创新，这样才能使仿制药有更好的成本优势（即两者终点一致。仿制药如何做到殊途同归且事半功倍，这其中依然需要创新与动脑筋）。
分析文献、研究专利，这是仿制药的第一步，但仅靠参照文献便想仿制成功几乎过分天真了（真是鞭辟入里、一语中的，因为老外不傻，呵呵~~。所以，各国药典、进口质量标准和各类文献等很多试验法均是韬光养晦、甚至瞒天过海，我们绝不能仅囿于其中便沾沾自喜。总之，由于本行业的“三高性——高利润、高附加值、高端制造业”决定了“公开的就不是高科技，看不着的才是高科技”这一特定现象！），“需要分析大批量直接样本（对原研制剂的剖析是仿制制剂研发的起点）”。所谓的直接样本便是原研药成品，这不是简单去药店买就能解决的问题。分析原研药样品的另一个目的是确定相似性的合理范围（即通过测定原研制剂质量评估关键参数批内批间的波动来客观合理地确定自我仿制制剂的品质波动度，这是仿制药研发的原则性理念）。
　　因为生物药结构复杂，又都是活细胞产生的，即便在严格控制的工艺条件下，每一个批次药品都会有微小的差别。因此生物药的原研药很多特征都是在一个可接受范围之内波动，而不会改变药品的安全性和有效性（所有原研制剂均如此，这符合“药物经济学”理念。）。若只研究单一批次的原研药，可能根本无法准确掌握这个可接受的波动范围，因此也无法把握仿制的标准（若只研究单一批次原研制剂关键参数，就会对仿制制剂的研发与品质评价造成以偏概全、断章取义的结果）。周清对《中国经济和信息化》记者举例说，瑞士一家仿制药公司，为了获得某抗体原研药某些关键性质参数的可接受波动范围，花费了巨额的资金购买罗氏公司生产的失效期横跨2008年11月到2011年4月期间的20多个不同批次的样品进行分析，最终发现有些参数在较宽范围内波动，但没有影响药物的安全和有效性。研究结果发表在《自然生物技术》杂志，为抗体仿制药开发提供了极有意义的启示。（十分典型的案例：即勿怀疑原研制剂，其所有体外关键参数的波动不代表体内生物利用度的差异，厘清其波动度后科学合理地确定仿制制剂研发的程度，这才是正途。）
　　什么时候算是对原研药的信息搜集差不多了呢？“从来没有觉得搜集的差不多了。”（对于化学药而言，至少测定三批原研制剂）周清习惯地扶了扶鼻梁上的眼镜，这个动作在他的职业生涯中不知重复了多少次。周清认为，在对原研药信息搜集的完美要求与仿制成本控制的现实之间要找到一个平衡点。（只有对参比制剂的深入解读才能科学合理地确定仿制制剂研发的“程度与终点”）
　　“除了对仿制目标的结构和性质进行深入分析以外，在仿制药开发中至关重要的是在研发的各阶段和各方面都需要仿制品和原研药的比较研究。（该采访简直就是教会大家如何进行仿制药研发的宏观思路）”周清介绍说，“这显然会推高仿制药开发的成本。通常一个抗体仿制药的工艺开发和临床前研究的投入大约要上千万元，其中购买原研药的费用就会占几百万元。后续的临床研究中设置原研药对照，最终证实临床疗效与原研药具有可比性，那将是一个更加巨大资金投入的过程。”（这才是真正的仿制药研发，也只有这样才能做出高品质的仿制制剂）
　　周清认为，抗体仿制药的临床实验面临的问题不是要不要设置原研药对照的问题，而是如何更聪明地设计实验和设置对照，更高效地证实两者间的可比性，同时又能有效控制研究成本，缩短临床实验周期（阐述出如何把握好研发的“度”）。因为中国药企将面对竞争日渐激烈的仿制药市场，可能不会获得哪怕一分钟的中场休息。
　　很多人认为仿制药研发成本很低，这是个误区（只有不懂得制剂重要性与难度的同仁才会有这种偏颇认知），后续在仿制上的研发投入可能会是压死企业的最后一根稻草。原美国FDA资深药物审评专家龚兆龙认为，化学仿制药研发需3~5年，研发费用为100万~500万美元；生物仿制药研发需8~10年，研发费用1亿~2亿美元。（这是发达国家仿制药研发成本，我国呢？所以质量……）
　　“如果让我写一本关于仿制药的书，我会写需要购买大批次原研药，研发工艺追求精益求精，但实际做是另外一回事，在对原研药研究透彻之前我们已经着手做了，因为没有人会把地图研究好了再上路。（作者的意思是：从原研制剂上市第一天起就开始购买，每年至少买一批样品，随后测定其关键性参数来指导自我仿制制剂的开发。印度与以色列药企早就这样做了）”周清说。
　　注册审批之难
　　比起嘉和生物受困于原研药，中信国健药业股份有限公司（下称中信国健）在仿制药的道路上遇到了另一种困惑。
2005年年底，中信国健的益赛普上市，这款主治类风湿性关节炎的生物仿制药是中国首款批准上市的抗体类药物。随之而来的是名利双收，2008年中信国健单凭益普赛实现赢利8000万元，并为公司拿下国家技术发明二等奖。
　　但中信国健并非总被光环围绕，业内对其也不乏质疑之声，最大的质疑源自其保守。从2002年创立到2011年，中信国健几乎处于一款药“打天下”的状态。尽管2011年4月10日，中信国健的新药健尼哌上市，但对被资本界预估市值数10亿元的药企而言，仅有两款主打药品并非值得庆祝的事。
　　而这正是中信国健长大后的烦恼。
　　“中国药品注册、审批流程繁琐，直接拉长了仿制药的研发和生产流程。”中信国健生物技术研究院副院长张成海认为，仿制药注册审批之难已经成为很多药企身上的重压。
　　事实上，许多药企进军仿制药看重其注册流程比新药简单，能节省成本。但从中信国健主攻的单抗药领域来看，事情并非这么简单。
　　曾有媒体报道，中信国健在研的重磅药品“注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体”已经进入现场检查，如果一切顺利，有望今年内获批生产。这种仿制于罗氏的药物被业内称为赫赛汀，在2013年全球的销售额达68.39亿元。赫赛汀作为靶向抗乳腺癌用药，临床认可度很高，但治疗费用高昂，一个疗程的费用达3.2万美元，仿制药的上市将有望大幅降低用药费用。
　　据药品审批数据库资料，中信国健在2004年获得了注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体临床批件，但在2007年申请生产批件时未能获批，2011年中信国健再次申请生产批件。该仿制药若成功上市，将是国内首个赫赛汀仿制药。
　　为了获得准确消息，记者多次向中信国健了解审批进展情况，但中信国健以不宜公开相关数据为由，没有回复。可以确定的是，审批流程是中信国健绕不开的一个问题。
　　“目前，国内仿制药流程跟新药几乎一样，甚至比新药更复杂，因为多了一项和原研药作对比的流程（国家设置这样的“流程”要求、即技术要求，很正常，无可厚非啊？）。”张成海说。据了解，单抗仿制药审批时间普遍在10年左右，审批流程成为全行业心病。
　　对此，业内不乏相同声音。
　　复星集团董事长郭广昌对《中国经济和信息化》记者表示，新药临床试验的技术审批需要90个工作日，实际操作时间通常在8个月以上，如果考虑排队受理期，前后可能长达一年以上，与欧美、印度等国家和地区2个月的审批流程相比周期过长。
　　“从实际来看，目前国内专利到期的化学药品的仿制注册审批周期更加漫长。”郭广昌说。
　　而最让企业担心的是，漫长等待后将失去竞争优势。在国外药企纷纷觊觎中国仿制药市场的背景下，审批流程的繁琐可能让企业错过最佳时机。
　　在仿制药领域，专利将到期的明星药品都是企业眼中的香饽饽，甚至有些企业在多年以前就开始暗中研发。而仿制药研发绝非朝夕可成的事，如果因为审批流程冗长而让企业没有获得应有的市场回馈，将严重影响药企的研发积极性。
　　针对将过专利保护期的化学药品仿制，作为全国政协委员的郭广昌曾建议药监部门启动早受理、早审评机制，在建立审评沟通机制的同时，为企业补充材料提供往返绿色通道，保证专利到期后仿制药顺利上市。
　　这并不仅是中信国健和复兴药业自己的事情。
　　地奥的仿制逻辑
2003年“非典”爆发，当时市面上用来治疗非典的主流药品之一是进口的日达仙(注射用胸腺肽α1)。而以生产地奥心血康闻名的成都地奥制药公司，在这一年成为英雄，凭借仿制药迈普新在全国抗击“非典”中立下了汗马功劳。
　　迈普新多年占据着中国胸腺肽α1（迈普新主要成分）类药物销量首位，但这款主治乙肝和提升免疫力的药物从仿制之日起并不是为了应对“非典”。
　　地奥制药集团药物研究所副所长及元乔直言：“最开始研发迈普新是为了给地奥创新药找到一个资金支撑点。”以仿制药养创新药是地奥的发展逻辑。
　　这家创立于1988年、脱胎于中科院成都生物研究所的四川企业，基因里散发着浓郁的学术气息。在地奥内部听不见“某总”、“某主任”的称呼，统一口径是“某老师”。
在推出地奥创新药心血康近10年后，梦想锁定在创新药的董事长李伯刚深感资金压力巨大。其实这不是地奥一家的难题。2011年美国药品研究与制造商协会旗下的29家跨国药企共在新药研发上投入超过1000亿美元。而一个医药行业公认的规律是，每开发10种药物最多只有3种有望收回成本（这些年，国内创新药研究如雨后春笋般遍地开花、大有赶超发达国家之态势，犹如当年的“大炼钢铁时代”。而印度、以色列、南非等药企的成功告诉我们：专注做好仿制药，奠定基础，创新药的成功自会水到渠成、瓜熟蒂落，这是本行业发展的“道”）。为了支撑新药科研，李伯刚决心通过仿制药寻找新的赢利点（该公司做出明智之举）。
　　“当时考察了很多款专利过期药。”及元乔回忆当时集团在选择仿制药产品时，主要考虑了市场需求和准入门槛。
　　在李伯刚看来，低准入门槛的仿制药品容易进入，但不能长期稳定地成为地奥的优势产品。“一般小企业能做的仿制药地奥就不做了，因为就算做了在市场竞争中也显不出优势。”及元乔说，当时地奥选择迈普新正是因为这是高门槛的仿制药（独辟蹊径方能脱颖而出，这一点值得每一家企业思考与决断，切勿随波逐流）。
　　在迈普新上市前，中国胸腺肽α1类药物仅有进口的日达仙一款，单价高达980元。“一般医院根本买不到，只对特护病房少量提供。”而这款药因为高价而导致的市场空白正是地奥选择进入的另一原因，“当时国内除了我们研发外，就几乎没有别的药企研发了，所以是很好的市场机会。”
　　在仿制药市场，越高的准入门槛意味着更为困难的研发。胸腺肽α1类药物在生产时需要特殊设备，且只能从美国进口。“我们进口了一台小型试验用设备，价值60万美元。”至今回忆起这台设备的价格，及元乔都连连呼“贵”。
　　一切似乎进展顺利，2002年地奥生产的胸腺肽α1类药迈普新正式上市，以198元的价格迅速打开市场。“地奥不是单纯的模仿生产，而是通过创新进行药品改良。”及元乔说。2002年迈普新上市时，其胸腺肽α1成分纯度已经高于日达仙标准。
　　突如其来的“非典”让胸腺肽α1类药物名列原卫生部防治重点药物名单，地奥要在极短时间内将销量翻倍。而摆在眼前的现实是，原有的小型设备根本不足以满足庞大的生产需求。
　　“当时有两个选择，进口美国大型设备或自己研发设备。”进口大型设备不仅会让地奥承担巨大资金压力，其长达一年的交货时间也让地奥等不起。
　　李伯刚亲自与工程师一道将60万美元的小设备“开膛破肚”，在近一个月的摸索后，地奥做出了第一款大型仿制设备，生产成本仅为进口价格的1/4，且产量更大。（很好：没有购买“飞机+大炮”、而是采用自我创制方式，由衷地赞一个！）
　　在风险和收益间，李伯刚找到了平衡点（平衡才是做事的最高境界）。随着胸腺肽α1类药物市场的激增，2005年地奥实现迈普新营业收入破1.52亿元。
　　“我觉得地奥的经验是仿创结合的路径。”及元乔认为，目前中国一些仿制药企业盲目一拥而上，在某款仿制药大热时把脚步放慢或是正确的选择。
　　从迷失中走出
　　中国仿制药产业的现实是，大量药企集中于低研发、资金准入门槛的廉价仿制药市场。这不仅让众多仿制药企业根本赚不到钱，更让部分企业逐渐忘却了研发之重，过度沉迷于价格战。
　　仿制药对原研药价格的冲击，利于原本高端的小众药变身大众药，但为数众多的企业瞬间涌入单一药品市场其实并不利于仿制药的良性发展。
一位不愿署名的知情人士告诉《中国经济和信息化》记者，目前中国大量仿制药无非两种标准：“一种无效但安全，一种略有效果但安全。”若长此以往，中国仿制药市场可能终会被撕下“安全”面具。（道出实情、所以不愿署名。现阶段的当务之急是应尽快找出国产仿制制剂中的那些“害群之马”、并令其“改邪归正”，如此才能为全体国产仿制药质量正名）
　　即将爆发的“伟哥”之战，或是中国药企一次从迷失中走出的良机。不过，中国药企要先看清危机。截至明年年底，中国药品市场将有631款药的专利到期，蕴藏超千亿美元的巨大商机，且不说中国药企关注，就连曾对仿制药不屑一顾的辉瑞公司也开始放下身段备战仿制药。（我国未来会怎样，拭目以待……）
　　据中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会统计，截至2012年，协会旗下的37家会员公司，70%以上已在中国设立超过50家制药厂进军仿制药，其中不乏阿斯利康、诺华制药等巨头。
　　此外，世界仿制药市场还有来自印度、南非等国家的玩家，仅2012年印度就有超过20家药企的仿制药通过美国食品药品监督管理局的认证，南非企业生产的仿制药甚至占据了美国10%的市场份额。（而我国呢？真是任重道远……）
　　面对前狼后虎，中国仿制药企业似乎并未做好准备。直到今天，仍然有不少人会把仿制药定义为山寨药，甚至质疑仿制药的研发难度。这种质疑并不难以理解，因为国内仿制药多半技术含量不高且终端市场竞争激烈。
　　中国仿制药不足10%的利润率还不到国际水平的一半（数量众多且质量一般、只能拼价格的结果），低利润背后是中国仿制药较高的研发成本和混乱的价格竞争。以退烧药安乃近为例，这款单片均价不足0.1元的药品，吸引了国内100余家药厂角逐。
　　在研发环节，国内繁杂的审批流程也延迟了仿制药上市的时间，甚至让药企错失商机。“在欧盟，做仿制药审批不需要检验原研药的合理性（我国的药审中心也没要求啊！CDE也从来没怀疑过原研制剂质量，参比制剂都是尽可能选择原研。不知此话何意？），只需比较仿制药和原研药的药效，这比国内简单得多。在国内需要验证原研药的药效，而原研药的药效早已经得到了印证。”周清告诉记者。
　　除了审批和注册程序的简易化，欧美国家还对仿制药质量要求更为严格和明确。
　　中国医学科学院细胞工程中心副主任、病毒生物技术国家工程研究中心副主任马宁宁告诉《中国经济和信息化》记者：“国家食品药品监督管理总局对仿制药质量的规范和要求并不明确，更多还只是停留在没有副作用、安全的基础上，而对于仿制药的法规至今没有规范的要求出台。”（我国法规都有、也都有规范的要求。只是关键技术点的把握尚缺乏控制，具体实施时还存有一些“漏洞”可钻，呵呵~~）
　　希望国家尽快出台有科学依据、可以执行、符合国情、清晰的执法依据，这是记者在采访过程中听到的最多呼声。（自下而上的推动总是路漫漫其修远兮）

hlmxjzb@163.com

沙发？？

快乐糊涂神

好好学习天天向上！收藏学习，谢谢分享！

yangjin7309

呵呵，建议国家局对全国仿制药的批准文号进行一次清查，对于每年生产少于三批的批准文号给予注销。不然占着资源又不生产，对于供需无法正确评估，也对监管者的政策调整产生误区。

xiaoxiao制药者

地板吗

四叶花

谢谢谢老师的分享，看过这篇报道，可没这么深的体会

mxt0702

来赞一个。

syhorchid

一言难尽的仿制药

缘来就是你

仿制不了他们的质量管理体系，没啥值得期待的

叶非

对于仿制药，国内的企业想的太简单了！我在一家曾经原料药做的非常成功的企业待过，他们的原料药做到了全世界领先，甚至USP标准都是参照他们的制订的，但是制剂，他们的认识就是水溶溶就完了，于是同样的原料药，国外产品的稳定性就是比自己的好！国内缺少真正做仿制药的研发人才，因为仿制药研发不仅仅是技术问题，更多的还是理念的问题，而且似乎这类人才回国的也比较少。

叶非

四叶花 发表于 2015-5-7 10:22
谢谢谢老师的分享，看过这篇报道，可没这么深的体会

说实在的，只有接触到国外研发流程的，才会有这么深的感触！

xiaolihui

感谢，认真学习！

月奴

“国内对仿制药研发难度的偏颇认知其根源在于：未能理解制剂/工业药剂学才是本行业高科技之所在，很多人以为原料药/合成是高科技、杂质是高科技”，深有感触

Jason

国内的制剂还是没有达到国际水平，中国的仿制药的剂量都要比原研药高几倍才能达到同样效果，有人开玩笑说：吃国外药，要吃一半剂量，吃中国的药要两倍量！毕竟制剂处方还无法超越印度，需要加把劲。

四叶花

uiofer 发表于 2015-5-7 12:21
对于仿制药，国内的企业想的太简单了！我在一家曾经原料药做的非常成功的企业待过，他们的原料药做到了全世 ...

可以理解，做仿制药一般的企业哪有那多钱折腾啊

呼呼_802

以前在制药领域有句话说研发一个新药需要10亿美元，仿制一个新药需要1000万美元，现在国内的药厂不大有愿意投入这么大的，谢老师讲的特别好国家在评价方面的要求太不专业了

王晓峰

老板的仿制药光“杂质”检查我看都是问题了！

农夫山

很不错的一篇报道，推荐给大家。阅读之余即兴加了些评述，一并分享……（注：加粗为重点内容，蓝色为点评内容）仿制药诱惑
——摘自2014年05月19日《中国经济和信息化》杂志
（网址：http://finance.sina.com.cn/chanjing/cyxw/20140519/181819155511.shtml）

　　大面积药品专利保护相继到期开启了仿制药的黄金时代，但面对巨大诱惑的中国药企需先解开仿制道路上的种种困惑。
　　两个月后，世界上最大制药公司辉瑞研发的万艾可（俗称“伟哥”）专利保护期行将结束，这意味着中国药企可通过仿制方式进军垂涎已久的市场。这一原本辉瑞要抛弃的用于治疗冠心病的药品，在1991年被偶然发现对男性性功能障碍有突出疗效，随后神奇的蓝色药片以“伟哥”之名风靡全球。
　　万艾可在美国上市第一周便交出了1.5万份处方的亮眼成绩单，当年《时代周刊》甚至少见地用不矜持的文字称“世界等待此药已经4000年”。截至2013年，万艾可在全球已售出3亿片，也成为辉瑞公司在中国市场上最赚钱的“金矿”。
　　两年前，万艾可在韩国专利过期，市场上瞬间出现28款万艾可仿制药（看来韩国仿制药也很凶猛），这让辉瑞痛失韩国57%的市场份额。眼下，万艾可的“护身符”在中国市场也临近交还期，中国药企已经开始考虑“后辉瑞时代”的万艾可市场谁主沉浮。
　　截至目前，江苏联环药业、四川源基制药、珠海生物化学制药、北京中天康达医药、广东生物化学制药等中国药企已在申请类似万艾可的药品相关批文，一场“后辉瑞时代”的万艾可之战悄然打响。
　　万艾可只不过是全球专利药专利到期引发仿制药市场震荡的一个缩影。从2012年开始的3年内，全球将有600余种药的专利相继到期，对于超过九成药品均为仿制药的中国市场来说，这将是一个巨大诱惑。
4月15日，工业和信息化部、国家食品药品监督管理总局等八部委联合解读《关于做好常用低价药品供应保障工作的意见》，提出要优先审评批准数量不足的临床急需的仿制药注册申请（国家推出这一政策非常及时与到位）。
　　毫无疑问，一场仿制药的上市热正伴随着专利药过期潮渐行渐近。然而，中国医药企业管理协会会长于明德直言，中国仿制药企业更多的还是以简单模仿为主，众多企业涌入单一仿制药市场是一种资源浪费。“中国尽管有超过5000家仿制药企业，但并未形成真正的仿制药市场。”世界最大仿制药公司梯瓦制药公司前总裁Israel Makov如是说（系指中国药企尚不完全具备做出真正与原研制剂品质相同的仿制制剂能力，故现今依然让原研制剂占据较大市场份额）。
　　难产的中国“伟哥”
　　早在万艾可在中国上市前的1994年，辉瑞已向世界超过100个国家申请了枸橼酸西地那非（万艾可主要成分）用于治疗男性勃起的发明专利。在这份辉瑞发往各国的统一专利申请文案中，辉瑞撰写了长达11项的权利要求申请，万艾可热销背后是一场没有硝烟的专利之战。
　　药品拥有市场所在地的专利权，不仅能让企业占据极为有利的市场地位，还能拥有充满诱惑的定价权。
　　以辉瑞生产的大扶康为例，这款用于治疗艾滋病引发脑膜炎的药物，在有专利保护的肯尼亚售价为每200毫克18美元，而在没有专利保护的泰国则为每200毫克0.3美元，价格差距达到60倍。
　　因此，许多国家并不愿意轻易将药品专利颁给国外药企。2000年英国直接驳回了辉瑞的专利申请，而原本决定授予辉瑞专利许可的欧洲专利局在美国礼来公司的不断“活动”下也最终拒绝了辉瑞的专利申请。
　　不过在美国，辉瑞成功获得了期限至2019年的万艾可专利。一年后，万艾可在日本的专利权也被辉瑞收入囊中。
2000年万艾可登陆中国市场，第一份万艾可处方由中国工程院院士郭应禄在北京大学第一附属医院开出。在万艾可入华的同时，中国药企也积极备战类似万艾可的药品研发，17家制药企业向国家食品药品监督管理总局申报生产成分为枸橼酸西地那非的治疗男性性功能障碍的药品。
　　辉瑞在英国的专利申请失败让中国药企看到了希望。数家中国药企向国家食品药品监督管理总局要求加快国产枸橼酸西地那非类药物上市审批，同时不批准万艾可在中国获得发明专利。2001年2月超过10家中国药企获得了枸橼酸西地那非类药物临床试验许可。
　　不过这为时已晚——2001年9月19日，在1994年已将专利申请提交给中国的辉瑞万艾可获得了中国国家知识产权局授予的发明专利，期限至2014年。
　　中国药企的逻辑自然不是“毕其功于一役”，熬过漫长的专利保护期，仿制药企业还有机会。中国药企经过13年的卧薪尝胆，如今机会终于来了。
　　辉瑞虽然不情愿，但也必须接受这个事实——独霸万艾可的时代已接近尾声，不得不与他人分享每年8亿元的市场。然而，中国药企真的能吃到这块“蛋糕”吗？在国家食品药品监督管理总局数据库中，记者未能查到中国版“伟哥”的批准文号。
　　中国仿制“伟哥”为何迟迟没能获准批文？
　　仿制药像个黑屋子（系指仿制药研发绝非大多数人认知的那样容易）
　　“花开在眼前，已经等了很多很多年。”由歌手韩磊主唱的《花开在眼前》中的一句歌词，深深触动了周新华。
　　周新华是上海嘉和生物药业（下称嘉和生物）有限公司的CEO，看着多款在全球销售属于“重磅炸弹”的单抗类生物药即将脱离专利保护期，他显得有些兴奋——公司正在开发多种抗体仿制药，其中一种已进入临床实验阶段，另外两种正在等待临床实验批文，后续几个也会陆续递交临床实验申请。这种被称为单克隆抗体的生物药在全球拥有700亿美元左右的市场，全球处方药销售额前20位中就有6个为单克隆抗体药物，其中有5个销售额超过50亿美元，以罗氏制药生产的单抗药美罗华为例，其10ml单价已接近4000元。
　　为了在这些“重磅炸弹”抗体药专利到期以后，为中国患者提供更加可及和可负担的药物，嘉和生物多年前已经开始开发单抗类生物仿制药。周清是周新华团队的成员之一，作为嘉和公司首席科学官参与了公司多款仿制药的研发。“仿制药的研发远没有听上去容易。（国内对仿制药研发难度的偏颇认知其根源在于：未能理解制剂/工业药剂学才是本行业高科技之所在，很多人以为原料药/合成是高科技、杂质是高科技）”他说道。
4年前，留美20余年的周清选择回到国内。在他看来，中国正在大量引进生物制药技术，产品有很大的市场需求，这是个机会。“我和同事在国外积累了很多成功的经验和失败的教训，知道怎么能做得更好。但是国外的产品和工艺早已定型，就像锯木头锯下来的锯末，不能再锯一遍了（我们不能捡人家丢下的“芝麻”）。而中国在产品和工艺开发上更多的是空白，犹如一张白纸，可画更好的图画，这是后发优势，能让国外累积的经验有用武之地。”周清说。
　　周清选择加入嘉和生物制药团队，和其他几位海归成员一起进行单克隆抗体药的早期研发和工艺开发。在大展拳脚、施展抱负的同时，抗体仿制药项目上的困难接踵而来，处于不惑之年的周清已经两鬓斑白。
　　“抗体仿制药的开发就像在一个摆满障碍物的黑屋子中探索，屋子很大很黑，出口却很小也很光亮——那代表着与原研药在质量、药效和安全性方面的高度相似。工艺开发就是要越过黑暗中的一个个障碍，爬到那个很小的出口。”伴随着抗体仿制药研发领域越来越热，周清和同事四处摸索，努力朝向出口处的光亮探索。
仿制药的成功与否技术上只有一个标准——要与原研药高度相似。“这实际很难，生产原研药的企业不会透露工艺（这是核心机密，原研企业绝不会透露），你可以把产品拿过来掰碎了、揉烂了，但就是不知道怎么做出来的（说得好！多条溶出曲线对于口服固体制剂而言，就是内在品质呈现于外在的“表象、映射和载体”，故十分重要）。”周清说，虽然见识过国外多个项目的工艺开发，然而它们成功应用于抗体仿制药，做起来确实很难。在满足与原研药相似性的前提之下，仿制药的工艺开发又需要再创新，这样才能使仿制药有更好的成本优势（即两者终点一致。仿制药如何做到殊途同归且事半功倍，这其中依然需要创新与动脑筋）。
分析文献、研究专利，这是仿制药的第一步，但仅靠参照文献便想仿制成功几乎过分天真了（真是鞭辟入里、一语中的，因为老外不傻，呵呵~~。所以，各国药典、进口质量标准和各类文献等很多试验法均是韬光养晦、甚至瞒天过海，我们绝不能仅囿于其中便沾沾自喜。总之，由于本行业的“三高性——高利润、高附加值、高端制造业”决定了“公开的就不是高科技，看不着的才是高科技”这一特定现象！），“需要分析大批量直接样本（对原研制剂的剖析是仿制制剂研发的起点）”。所谓的直接样本便是原研药成品，这不是简单去药店买就能解决的问题。分析原研药样品的另一个目的是确定相似性的合理范围（即通过测定原研制剂质量评估关键参数批内批间的波动来客观合理地确定自我仿制制剂的品质波动度，这是仿制药研发的原则性理念）。
　　因为生物药结构复杂，又都是活细胞产生的，即便在严格控制的工艺条件下，每一个批次药品都会有微小的差别。因此生物药的原研药很多特征都是在一个可接受范围之内波动，而不会改变药品的安全性和有效性（所有原研制剂均如此，这符合“药物经济学”理念。）。若只研究单一批次的原研药，可能根本无法准确掌握这个可接受的波动范围，因此也无法把握仿制的标准（若只研究单一批次原研制剂关键参数，就会对仿制制剂的研发与品质评价造成以偏概全、断章取义的结果）。周清对《中国经济和信息化》记者举例说，瑞士一家仿制药公司，为了获得某抗体原研药某些关键性质参数的可接受波动范围，花费了巨额的资金购买罗氏公司生产的失效期横跨2008年11月到2011年4月期间的20多个不同批次的样品进行分析，最终发现有些参数在较宽范围内波动，但没有影响药物的安全和有效性。研究结果发表在《自然生物技术》杂志，为抗体仿制药开发提供了极有意义的启示。（十分典型的案例：即勿怀疑原研制剂，其所有体外关键参数的波动不代表体内生物利用度的差异，厘清其波动度后科学合理地确定仿制制剂研发的程度，这才是正途。）
　　什么时候算是对原研药的信息搜集差不多了呢？“从来没有觉得搜集的差不多了。”（对于化学药而言，至少测定三批原研制剂）周清习惯地扶了扶鼻梁上的眼镜，这个动作在他的职业生涯中不知重复了多少次。周清认为，在对原研药信息搜集的完美要求与仿制成本控制的现实之间要找到一个平衡点。（只有对参比制剂的深入解读才能科学合理地确定仿制制剂研发的“程度与终点”）
　　“除了对仿制目标的结构和性质进行深入分析以外，在仿制药开发中至关重要的是在研发的各阶段和各方面都需要仿制品和原研药的比较研究。（该采访简直就是教会大家如何进行仿制药研发的宏观思路）”周清介绍说，“这显然会推高仿制药开发的成本。通常一个抗体仿制药的工艺开发和临床前研究的投入大约要上千万元，其中购买原研药的费用就会占几百万元。后续的临床研究中设置原研药对照，最终证实临床疗效与原研药具有可比性，那将是一个更加巨大资金投入的过程。”（这才是真正的仿制药研发，也只有这样才能做出高品质的仿制制剂）
　　周清认为，抗体仿制药的临床实验面临的问题不是要不要设置原研药对照的问题，而是如何更聪明地设计实验和设置对照，更高效地证实两者间的可比性，同时又能有效控制研究成本，缩短临床实验周期（阐述出如何把握好研发的“度”）。因为中国药企将面对竞争日渐激烈的仿制药市场，可能不会获得哪怕一分钟的中场休息。
　　很多人认为仿制药研发成本很低，这是个误区（只有不懂得制剂重要性与难度的同仁才会有这种偏颇认知），后续在仿制上的研发投入可能会是压死企业的最后一根稻草。原美国FDA资深药物审评专家龚兆龙认为，化学仿制药研发需3~5年，研发费用为100万~500万美元；生物仿制药研发需8~10年，研发费用1亿~2亿美元。（这是发达国家仿制药研发成本，我国呢？所以质量……）
　　“如果让我写一本关于仿制药的书，我会写需要购买大批次原研药，研发工艺追求精益求精，但实际做是另外一回事，在对原研药研究透彻之前我们已经着手做了，因为没有人会把地图研究好了再上路。（作者的意思是：从原研制剂上市第一天起就开始购买，每年至少买一批样品，随后测定其关键性参数来指导自我仿制制剂的开发。印度与以色列药企早就这样做了）”周清说。
　　注册审批之难
　　比起嘉和生物受困于原研药，中信国健药业股份有限公司（下称中信国健）在仿制药的道路上遇到了另一种困惑。
2005年年底，中信国健的益赛普上市，这款主治类风湿性关节炎的生物仿制药是中国首款批准上市的抗体类药物。随之而来的是名利双收，2008年中信国健单凭益普赛实现赢利8000万元，并为公司拿下国家技术发明二等奖。
　　但中信国健并非总被光环围绕，业内对其也不乏质疑之声，最大的质疑源自其保守。从2002年创立到2011年，中信国健几乎处于一款药“打天下”的状态。尽管2011年4月10日，中信国健的新药健尼哌上市，但对被资本界预估市值数10亿元的药企而言，仅有两款主打药品并非值得庆祝的事。
　　而这正是中信国健长大后的烦恼。
　　“中国药品注册、审批流程繁琐，直接拉长了仿制药的研发和生产流程。”中信国健生物技术研究院副院长张成海认为，仿制药注册审批之难已经成为很多药企身上的重压。
　　事实上，许多药企进军仿制药看重其注册流程比新药简单，能节省成本。但从中信国健主攻的单抗药领域来看，事情并非这么简单。
　　曾有媒体报道，中信国健在研的重磅药品“注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体”已经进入现场检查，如果一切顺利，有望今年内获批生产。这种仿制于罗氏的药物被业内称为赫赛汀，在2013年全球的销售额达68.39亿元。赫赛汀作为靶向抗乳腺癌用药，临床认可度很高，但治疗费用高昂，一个疗程的费用达3.2万美元，仿制药的上市将有望大幅降低用药费用。
　　据药品审批数据库资料，中信国健在2004年获得了注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体临床批件，但在2007年申请生产批件时未能获批，2011年中信国健再次申请生产批件。该仿制药若成功上市，将是国内首个赫赛汀仿制药。
　　为了获得准确消息，记者多次向中信国健了解审批进展情况，但中信国健以不宜公开相关数据为由，没有回复。可以确定的是，审批流程是中信国健绕不开的一个问题。
　　“目前，国内仿制药流程跟新药几乎一样，甚至比新药更复杂，因为多了一项和原研药作对比的流程（国家设置这样的“流程”要求、即技术要求，很正常，无可厚非啊？）。”张成海说。据了解，单抗仿制药审批时间普遍在10年左右，审批流程成为全行业心病。
　　对此，业内不乏相同声音。
　　复星集团董事长郭广昌对《中国经济和信息化》记者表示，新药临床试验的技术审批需要90个工作日，实际操作时间通常在8个月以上，如果考虑排队受理期，前后可能长达一年以上，与欧美、印度等国家和地区2个月的审批流程相比周期过长。
　　“从实际来看，目前国内专利到期的化学药品的仿制注册审批周期更加漫长。”郭广昌说。
　　而最让企业担心的是，漫长等待后将失去竞争优势。在国外药企纷纷觊觎中国仿制药市场的背景下，审批流程的繁琐可能让企业错过最佳时机。
　　在仿制药领域，专利将到期的明星药品都是企业眼中的香饽饽，甚至有些企业在多年以前就开始暗中研发。而仿制药研发绝非朝夕可成的事，如果因为审批流程冗长而让企业没有获得应有的市场回馈，将严重影响药企的研发积极性。
　　针对将过专利保护期的化学药品仿制，作为全国政协委员的郭广昌曾建议药监部门启动早受理、早审评机制，在建立审评沟通机制的同时，为企业补充材料提供往返绿色通道，保证专利到期后仿制药顺利上市。
　　这并不仅是中信国健和复兴药业自己的事情。
　　地奥的仿制逻辑
2003年“非典”爆发，当时市面上用来治疗非典的主流药品之一是进口的日达仙(注射用胸腺肽α1)。而以生产地奥心血康闻名的成都地奥制药公司，在这一年成为英雄，凭借仿制药迈普新在全国抗击“非典”中立下了汗马功劳。
　　迈普新多年占据着中国胸腺肽α1（迈普新主要成分）类药物销量首位，但这款主治乙肝和提升免疫力的药物从仿制之日起并不是为了应对“非典”。
　　地奥制药集团药物研究所副所长及元乔直言：“最开始研发迈普新是为了给地奥创新药找到一个资金支撑点。”以仿制药养创新药是地奥的发展逻辑。
　　这家创立于1988年、脱胎于中科院成都生物研究所的四川企业，基因里散发着浓郁的学术气息。在地奥内部听不见“某总”、“某主任”的称呼，统一口径是“某老师”。
在推出地奥创新药心血康近10年后，梦想锁定在创新药的董事长李伯刚深感资金压力巨大。其实这不是地奥一家的难题。2011年美国药品研究与制造商协会旗下的29家跨国药企共在新药研发上投入超过1000亿美元。而一个医药行业公认的规律是，每开发10种药物最多只有3种有望收回成本（这些年，国内创新药研究如雨后春笋般遍地开花、大有赶超发达国家之态势，犹如当年的“大炼钢铁时代”。而印度、以色列、南非等药企的成功告诉我们：专注做好仿制药，奠定基础，创新药的成功自会水到渠成、瓜熟蒂落，这是本行业发展的“道”）。为了支撑新药科研，李伯刚决心通过仿制药寻找新的赢利点（该公司做出明智之举）。
　　“当时考察了很多款专利过期药。”及元乔回忆当时集团在选择仿制药产品时，主要考虑了市场需求和准入门槛。
　　在李伯刚看来，低准入门槛的仿制药品容易进入，但不能长期稳定地成为地奥的优势产品。“一般小企业能做的仿制药地奥就不做了，因为就算做了在市场竞争中也显不出优势。”及元乔说，当时地奥选择迈普新正是因为这是高门槛的仿制药（独辟蹊径方能脱颖而出，这一点值得每一家企业思考与决断，切勿随波逐流）。
　　在迈普新上市前，中国胸腺肽α1类药物仅有进口的日达仙一款，单价高达980元。“一般医院根本买不到，只对特护病房少量提供。”而这款药因为高价而导致的市场空白正是地奥选择进入的另一原因，“当时国内除了我们研发外，就几乎没有别的药企研发了，所以是很好的市场机会。”
　　在仿制药市场，越高的准入门槛意味着更为困难的研发。胸腺肽α1类药物在生产时需要特殊设备，且只能从美国进口。“我们进口了一台小型试验用设备，价值60万美元。”至今回忆起这台设备的价格，及元乔都连连呼“贵”。
　　一切似乎进展顺利，2002年地奥生产的胸腺肽α1类药迈普新正式上市，以198元的价格迅速打开市场。“地奥不是单纯的模仿生产，而是通过创新进行药品改良。”及元乔说。2002年迈普新上市时，其胸腺肽α1成分纯度已经高于日达仙标准。
　　突如其来的“非典”让胸腺肽α1类药物名列原卫生部防治重点药物名单，地奥要在极短时间内将销量翻倍。而摆在眼前的现实是，原有的小型设备根本不足以满足庞大的生产需求。
　　“当时有两个选择，进口美国大型设备或自己研发设备。”进口大型设备不仅会让地奥承担巨大资金压力，其长达一年的交货时间也让地奥等不起。
　　李伯刚亲自与工程师一道将60万美元的小设备“开膛破肚”，在近一个月的摸索后，地奥做出了第一款大型仿制设备，生产成本仅为进口价格的1/4，且产量更大。（很好：没有购买“飞机+大炮”、而是采用自我创制方式，由衷地赞一个！）
　　在风险和收益间，李伯刚找到了平衡点（平衡才是做事的最高境界）。随着胸腺肽α1类药物市场的激增，2005年地奥实现迈普新营业收入破1.52亿元。
　　“我觉得地奥的经验是仿创结合的路径。”及元乔认为，目前中国一些仿制药企业盲目一拥而上，在某款仿制药大热时把脚步放慢或是正确的选择。
　　从迷失中走出
　　中国仿制药产业的现实是，大量药企集中于低研发、资金准入门槛的廉价仿制药市场。这不仅让众多仿制药企业根本赚不到钱，更让部分企业逐渐忘却了研发之重，过度沉迷于价格战。
　　仿制药对原研药价格的冲击，利于原本高端的小众药变身大众药，但为数众多的企业瞬间涌入单一药品市场其实并不利于仿制药的良性发展。
一位不愿署名的知情人士告诉《中国经济和信息化》记者，目前中国大量仿制药无非两种标准：“一种无效但安全，一种略有效果但安全。”若长此以往，中国仿制药市场可能终会被撕下“安全”面具。（道出实情、所以不愿署名。现阶段的当务之急是应尽快找出国产仿制制剂中的那些“害群之马”、并令其“改邪归正”，如此才能为全体国产仿制药质量正名）
　　即将爆发的“伟哥”之战，或是中国药企一次从迷失中走出的良机。不过，中国药企要先看清危机。截至明年年底，中国药品市场将有631款药的专利到期，蕴藏超千亿美元的巨大商机，且不说中国药企关注，就连曾对仿制药不屑一顾的辉瑞公司也开始放下身段备战仿制药。（我国未来会怎样，拭目以待……）
　　据中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会统计，截至2012年，协会旗下的37家会员公司，70%以上已在中国设立超过50家制药厂进军仿制药，其中不乏阿斯利康、诺华制药等巨头。
　　此外，世界仿制药市场还有来自印度、南非等国家的玩家，仅2012年印度就有超过20家药企的仿制药通过美国食品药品监督管理局的认证，南非企业生产的仿制药甚至占据了美国10%的市场份额。（而我国呢？真是任重道远……）
　　面对前狼后虎，中国仿制药企业似乎并未做好准备。直到今天，仍然有不少人会把仿制药定义为山寨药，甚至质疑仿制药的研发难度。这种质疑并不难以理解，因为国内仿制药多半技术含量不高且终端市场竞争激烈。
　　中国仿制药不足10%的利润率还不到国际水平的一半（数量众多且质量一般、只能拼价格的结果），低利润背后是中国仿制药较高的研发成本和混乱的价格竞争。以退烧药安乃近为例，这款单片均价不足0.1元的药品，吸引了国内100余家药厂角逐。
　　在研发环节，国内繁杂的审批流程也延迟了仿制药上市的时间，甚至让药企错失商机。“在欧盟，做仿制药审批不需要检验原研药的合理性（我国的药审中心也没要求啊！CDE也从来没怀疑过原研制剂质量，参比制剂都是尽可能选择原研。不知此话何意？），只需比较仿制药和原研药的药效，这比国内简单得多。在国内需要验证原研药的药效，而原研药的药效早已经得到了印证。”周清告诉记者。
　　除了审批和注册程序的简易化，欧美国家还对仿制药质量要求更为严格和明确。
　　中国医学科学院细胞工程中心副主任、病毒生物技术国家工程研究中心副主任马宁宁告诉《中国经济和信息化》记者：“国家食品药品监督管理总局对仿制药质量的规范和要求并不明确，更多还只是停留在没有副作用、安全的基础上，而对于仿制药的法规至今没有规范的要求出台。”（我国法规都有、也都有规范的要求。只是关键技术点的把握尚缺乏控制，具体实施时还存有一些“漏洞”可钻，呵呵~~）
　　希望国家尽快出台有科学依据、可以执行、符合国情、清晰的执法依据，这是记者在采访过程中听到的最多呼声。（自下而上的推动总是路漫漫其修远兮）
　　面对万艾可等明星药品专利保护将过期，广州药业（24.92, -0.16, -0.64%）公司曾说，将在专利到期前仿制出“伟哥”，当然如此声明的不仅一家，但究竟谁能先推出中国“伟哥”，目前还没有答案。

农夫山

2000年英国直接驳回了辉瑞的专利申请，而原本决定授予辉瑞专利许可的欧洲专利局在美国礼来公司的不断“活动”下也最终拒绝了辉瑞的专利申请。
　　不过在美国，辉瑞成功获得了期限至2019年的万艾可专利。一年后，万艾可在日本的专利权也被辉瑞收入囊中。


请问英国和欧洲专利局驳回的理由是什么？楼主能就此事具体解说一下吗
同样的一件专利申请，不同国家给出了不同的结论，看来这里面也有很多猫腻啊！

农夫山

文章精彩，评论点睛，仔细读了两遍遍，回味无穷，仿制药研发上的思考就不去说了，我看完这篇文章，有3个“假大空”思考：
1、辉瑞的老大地位，为什么让给诺华，5000多家仿制药企业，这么大的市场，为啥搞不过提瓦华生这样的仿制药企业，恒瑞/豪森/齐鲁/海正这样引人羡慕的高大全企业，会不会迷失在自己扩张的路上，到底是高大全好，还是专精强好？
2、到底什么才是医药行业的高科技，什么才算是医药企业的“核心竞争力”，人才，研发，渠道，市场，或者是基础研究？
3、是什么阻碍了我们医药行业的发展，政策，技术，设备，头脑，还是急功近利的成功学，又或者是其他基础薄弱，比如制药设备，管理理念，上层建筑需要怎么设计，才能找到老师说的“平衡点”