所有产品都应建立HBEL吗？

千寻bj · 发表于 2017-3-14 09:29:52

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请教：EMA关于交叉污染问答中明确要求企业应为所有产品建立基于健康的暴露限（HBEL），就是指的PDE/ADE吗？大家是怎么做的呢？计算PDE的相关数据如何获得？

千寻bj · 发表于 2017-3-14 09:56:08

不要沉啊，咋没人回复尼

千寻bj · 发表于 2017-3-14 10:25:39

：whywhywhy

止痒膏ss · 发表于 2017-3-14 11:36:01

3. Could Occupational Exposure Limits (OELs) or Occupational Exposure Bands (OEBs) be used to support assessment of products to determine whether they may be highly hazardous?
职业暴露限（OEL）或职业暴露等级（OEB）是否可以用来支持对产品的评估以确定其是否可能是高有害物质？

A: 可以。通过以下公式可以简单地将OEL或OEB外推（范围的低端）至允许日暴露限（PDE）：PDE (μg/天) = OEL (μg/立方米) x 10 立方米（在8小时内工人吸入的体积）。由于目标人群（工人VS患者）和暴露途径等有差异，可能需要加入其它调整系数。如果计算所得PDE值为10 μg/天或更低，则应考虑作为高有害物质。

Q4. Can calculation of HBELs be based on clinical data only (e.g. to establish the HBEL on 1/1000th of the minimum therapeutic dose)?
HBEL的计算是否应仅基于临床数据（例如，根据1/1000最低治疗剂量计算HBEL）？

A: 许多现有的商业化药品和新药品有完善的临床安全概况，那些不属性高有害类别的产品（参见问答2）有着较好的治疗表现（也称为治疗窗口或安全窗口）。这表示非预期或不良健康反应（这可能在动物研究中高剂量时被识别为毒性反应）---如果不是在所有水平，那么在给药水平下，高于治疗剂量范围和药学活性范围的级别将是最敏感/关键的反应。在此情形下，治疗剂量信息可以用作“出发点”来计算HBEL（例如，PDE）。在此情形下，基于1/1000最小治疗剂量方法的HBEL将被认为是足够保守，可以被用于风险评估和清洁验证。

Q5. Is the use of LD50 to determine health based limits acceptable?
是否可以使用LD50来计算基于健康的限度？

A: No, LD50 is not an adequate point of departure to determine an HBEL.
不可以，LD50用于计算HBEL是不充分的。

以上答案来自于微信公众号：洛施德GMP咨询

715836878 · 发表于 2017-5-11 11:16:58

同问，困惑中。

jianglinluye · 发表于 2017-5-12 15:24:43

同问，困惑中。

beiwei5du · 发表于 2017-9-24 09:15:14

所有产品都需要建立HBLE，但是HBLE不仅仅值PDE，还有1/1000TDD以及TTC.

千寻bj · 发表于 2017-9-25 09:33:30

715836878 发表于 2017-5-11 11:16
同问，困惑中。

对于这个HBEL还是不太懂，不过PDE所有产品都得计算是一定的了

715836878 · 发表于 2017-9-29 17:06:09

千寻bj 发表于 2017-9-25 09:33
对于这个HBEL还是不太懂，不过PDE所有产品都得计算是一定的了

PDE所有产品都得计算是一定的了？这个PDE一般是直接查资料得到还是计算得到？

千寻bj · 发表于 2017-10-21 10:24:59

715836878 发表于 2017-9-29 17:06
PDE所有产品都得计算是一定的了？这个PDE一般是直接查资料得到还是计算得到？

查找原研申报资料里的数据，按照公式进行计算

木头1985 · 发表于 2017-10-25 11:08:30

很给力!很给力!很给力!很给力!

beiwei5du · 发表于 2017-10-30 13:46:05

For those of you that are not familiar with this document, it is a series of fourteen (14)
questions and answers relating to implementation of Health Based Exposure Limits
(HBELs). Before I start on the 14 questions, a discussion of HBEL versus PDE values
requires some clarification. The more general term is HBEL. PDE is only one method to
derive a HBEL. Unfortunately the 2014 EMA is sometimes read as requiring PDE values
for all actives. It should be clear from reading that document that a PDE is only one
avenue for establishing a HBEL. That 2014 document also discusses using the TTC
concept for genotoxic materials, as well as stating for certain products, like biotechnology
actives and product where the most relevant safety data is on humans, the PDE formula
maynotbe appropriate.
That said, the wording of the EMA document may contribute to that misreading. The
beginning of Section 4.1 states “The procedure proposed in this document for
determination of health based exposure limits for a residual active substance is based on
the method for establishing the so-called Permitted Daily Exposure (PDE)… .” Obviously
the PDE is not the onlyprocedure to establish a HBEL given in that 2014 document. In
addition, Section 6 of the 2014 document is titled “Reporting of the PDE determination
strategy”; it would seem appropriate if there were other means of determining a HBEL,
that section should have been titled “reporting of the HBEL determination strategy”.
Fortunately the new draft Q&A clarifies this and emphasizes the general idea of a HBEL
as compared to one embodiment of it (the PDE).
选自：http://101.247.67.17:9011/www.cleaningvalidation.com/c3pr90ntc0td/files/123966550.pdf

beiwei5du · 发表于 2017-10-30 14:49:59

关于这个问题，我始终没有查询到HBEL的定义，
大致个人认为的是：
1、针对于highly hazardous products，HBEL一般使用PDE；
2、针对于non-highly hazardous products,并且在特定条件下（but only at designated circumstances. This means the products should have a favourable therapeutic index (safety window) and the pharmacological activity would be the most sensitive/critical effect. ），HBEL可以使用1/1000 dose；
（参见：https://www.gmp-compliance.org/gmp-news/ema-publishes-q-a-on-health-based-exposure-limits-does-the-1-1000-dose-criterion-come-again-into-play-in-cleaning-validation）。但是针对于这一点，好像是有争议的，你可以参考一下2017年6月EMA举行了一个会议，我有分享过这个资料https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=392520&highlight=hbel，同时在ISPE pharmaceutical engineering最新的2017年11月-12月刊中也有提到（见附件）
3、针对于基因毒性的物质（For genotoxic active substances for which there is no discernible threshold, it is considered that any level of exposure carries a risk. ）；
针对于in the case of residual active substances without a threshold, a limit dose of 1.5 μg/person/day may be applied（即TTC）；
针对于For genotoxic active substances where sufficient carcinogenicity data exists, compound-specific risk assessments  to derive acceptable intakes should be applied instead of the TTC - based acceptable intake approach；
针对于For genotoxic pharmaceutical substances with sufficient evidence of a threshold related mechanism, safe exposure levels without appreciable risk of genotoxicity can be established by using the PDE approach.
（其实这段还真不明白为什么？？比如第二种情况，如果不采用TTC,那么又应该如何求HBEL？？？）
4、同时针对于Therapeutic macromolecules and peptides，由于其在极端条件下失活，所以In view of this,  the determination of health based exposure limits using PDE limits of the active and intact product may not be required 。还有针对于biotechnology active and product（如上一个回复的一样），因为If the most critical effect identified to determine a health -based exposure limit is based on pharmacological and/or toxicological effects observed in humans rather than animals, the use of the PDE formula may be inappropriate and a substance -specific assessment of the clinical data may be used for this purpose.  （那么针对于这种情况下的又HBEL如何计算呢？？？？？）
（注：没有标准出处的均选自：《Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufa cture of different medicinal products in shared facilities 》）
反正对于这个问题，还是比较懵懂，不知道论坛有没有哪个老师有理解到？？？@叶非 @仁者心动   @windy

windy · 发表于 2017-10-30 20:16:48

beiwei5du 发表于 2017-10-30 14:49
关于这个问题，我始终没有查询到HBEL的定义，
大致个人认为的是：
1、针对于highly hazardous products， ...

回复见红色字体部分：（个人见解，仅供参考）
关于这个问题，我始终没有查询到HBEL的定义，
大致个人认为的是：
1、针对于highly hazardous products，HBEL一般使用PDE；
HBEL简单点理解，等于Maximum Allowable Carryover，只不过HBEL是基于毒理药理数据计算出来的，例如：PDE，ADE，TTC，ADI，AI等。
2、针对于non-highly hazardous products,并且在特定条件下（but only at designated circumstances. This means the products should have a favourable therapeutic index (safety window) and the pharmacological activity would be the most sensitive/critical effect. ），HBEL可以使用1/1000 dose；
Non-highly hazardous products，基于毒理药理学数据计算出来的HBEL可能要高于1/1000，10ppm，此文件中所提的正是基于此来说的。目前引入了Margin of Safety概念，更倾向使用PDE，ADE，TTC来计算HBEL。
（参见：https://www.gmp-compliance.org/gmp-news/ema-publishes-q-a-on-health-based-exposure-limits-does-the-1-1000-dose-criterion-come-again-into-play-in-cleaning-validation）。但是针对于这一点，好像是有争议的，你可以参考一下2017年6月EMA举行了一个会议，我有分享过这个资料https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=392520&highlight=hbel，同时在ISPE pharmaceutical engineering最新的2017年11月-12月刊中也有提到（见附件）
3、针对于基因毒性的物质（For genotoxic active substances for which there is no discernible threshold, it is considered that any level of exposure carries a risk. ）；
针对于in the case of residual active substances without a threshold, a limit dose of 1.5 μg/person/day may be applied（即TTC）；
针对于For genotoxic active substances where sufficient carcinogenicity data exists, compound-specific risk assessments  to derive acceptable intakes should be applied instead of the TTC - based acceptable intake approach；
针对于For genotoxic pharmaceutical substances with sufficient evidence of a threshold related mechanism, safe exposure levels without appreciable risk of genotoxicity can be established by using the PDE approach.
（其实这段还真不明白为什么？？比如第二种情况，如果不采用TTC,那么又应该如何求HBEL？？？）
对于有充足毒理药理研究的GTI，均可以采用PDE/ADE；对于无充足毒理药理研究的GTI，采用TTC=1.5ug/day；对于确定的carcinogen genotoxic，一般毒性很高，需要计算PDE/ADE.
4、同时针对于Therapeutic macromolecules and peptides，由于其在极端条件下失活，所以In view of this,  the determination of health based exposure limits using PDE limits of the active and intact product may not be required 。还有针对于biotechnology active and product（如上一个回复的一样），因为If the most critical effect identified to determine a health -based exposure limit is based on pharmacological and/or toxicological effects observed in humans rather than animals, the use of the PDE formula may be inappropriate and a substance -specific assessment of the clinical data may be used for this purpose.  （那么针对于这种情况下的又HBEL如何计算呢？？？？？）
PDE公式主要是基于动物的临床数据来外推到人，若人的临床数据足够充分，依据临床数据进行风险评估，可以直接得出“Human Safety Exposure"。
（注：没有标准出处的均选自：《Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufa cture of different medicinal products in shared facilities 》）

beiwei5du · 发表于 2017-10-30 20:40:28

windy 发表于 2017-10-30 20:16

1、HBEL简单点理解，等于Maximum Allowable Carryover，这个说法是不正确的理解；
2、margin of safety仅仅是用来设置清洁限度（cleaning limit的），这个和HBEL不搭边；
3、第三个问题我查了资料大概是如图

windy · 发表于 2017-10-31 08:47:05

beiwei5du 发表于 2017-10-30 20:40
1、HBEL简单点理解，等于Maximum Allowable Carryover，这个说法是不正确的理解；
2、margin of safety ...

1. HBEL回答有点问题，可以等同于 PDE，ADE，TTC，ADI，AI等；
2. 1/1000dose是基于药理学数据来推算，仅作为参考而已；
3. 对于第三个问题，你需要仔细阅读ICH M7，你们的理解有太大的偏差。

windy · 发表于 2017-10-31 08:58:36

windy 发表于 2017-10-30 20:16

回复见红色字体部分：（个人见解，仅供参考）
关于这个问题，我始终没有查询到HBEL的定义，
大致个人认为的是：
1、针对于highly hazardous products，HBEL一般使用PDE；
HBEL是基于毒理药理数据计算出来的，例如：PDE，ADE，TTC，ADI，AI等。
2、针对于non-highly hazardous products,并且在特定条件下（but only at designated circumstances. This means the products should have a favourable therapeutic index (safety window) and the pharmacological activity would be the most sensitive/critical effect. ），HBEL可以使用1/1000 dose；
1/1000 Dose是基于药理学数据来设定的，对于Non-highly hazardous products来说，可能远低于PDE/ADE等。
（参见：https://www.gmp-compliance.org/gmp-news/ema-publishes-q-a-on-health-based-exposure-limits-does-the-1-1000-dose-criterion-come-again-into-play-in-cleaning-validation）。但是针对于这一点，好像是有争议的，你可以参考一下2017年6月EMA举行了一个会议，我有分享过这个资料https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=392520&highlight=hbel，同时在ISPE pharmaceutical engineering最新的2017年11月-12月刊中也有提到（见附件）
3、针对于基因毒性的物质（For genotoxic active substances for which there is no discernible threshold, it is considered that any level of exposure carries a risk. ）；
针对于in the case of residual active substances without a threshold, a limit dose of 1.5 μg/person/day may be applied（即TTC）；
针对于For genotoxic active substances where sufficient carcinogenicity data exists, compound-specific risk assessments  to derive acceptable intakes should be applied instead of the TTC - based acceptable intake approach；
针对于For genotoxic pharmaceutical substances with sufficient evidence of a threshold related mechanism, safe exposure levels without appreciable risk of genotoxicity can be established by using the PDE approach.
（其实这段还真不明白为什么？？比如第二种情况，如果不采用TTC,那么又应该如何求HBEL？？？）
建议学习下ICH M7，对于此问题的理解有很大帮助。对于有充足毒理药理研究的GTI，均可以采用PDE/ADE；对于无充足毒理药理研究的GTI，采用TTC=1.5ug/day；对于确定的carcinogen genotoxic，一般毒性很高，需要计算PDE/ADE.
4、同时针对于Therapeutic macromolecules and peptides，由于其在极端条件下失活，所以In view of this,  the determination of health based exposure limits using PDE limits of the active and intact product may not be required 。还有针对于biotechnology active and product（如上一个回复的一样），因为If the most critical effect identified to determine a health -based exposure limit is based on pharmacological and/or toxicological effects observed in humans rather than animals, the use of the PDE formula may be inappropriate and a substance -specific assessment of the clinical data may be used for this purpose.  （那么针对于这种情况下的又HBEL如何计算呢？？？？？）
PDE公式主要是基于动物的临床数据来外推到人，若人的临床数据足够充分，依据临床数据进行风险评估，可以直接得出“Human Safety Exposure"。
（注：没有标准出处的均选自：《Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufa cture of different medicinal products in shared facilities 》）

windy · 发表于 2017-10-31 09:00:01

beiwei5du 发表于 2017-10-30 20:40
1、HBEL简单点理解，等于Maximum Allowable Carryover，这个说法是不正确的理解；
2、margin of safety ...

对于GTI/PGI的问题，要仔细阅读ICH M7，应该对你有很大帮助。

solodd · 发表于 2017-10-31 09:00:23

学习了

远ē · 发表于 2024-8-27 08:24:00

PDE的计算可参考CDE公布的《药品共线生产质量管理指南》，其中的的NOEL值不太好查询，可以查询LOEL。。。

[欧盟药事] 所有产品都应建立HBEL吗？

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