括号法（Bracketing）在制剂稳定性研究及验证领域的中的应用

yuhucangcang

制药企业一般在研发注册产品时，会考虑同时申报同一产品多个规格。稳定性研究是一个耗时、耗人、耗钱的事情。那么，如何设计制剂的稳定性研究策略，才能达到既节约企业成本、又满足法规符合性呢？本次我们就先来聊一聊ICH Q1D “Bracketing andMatrixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances and Products”中的括号法（Bracketing）。在说括号法之前得说一下，括号法和矩阵法是二个不同的事情，有各自的使用原则。当一个稳定性研究中同时采用了括号法和矩阵法时，需要单独给出合理的解释。在制剂的稳定性研究中，括号法的大概意思就是：基于制剂产品不同的设计因素（例如：规格不一样、容器尺寸不一样、装量不一样），通过充分的评估和解释（Justification），确认极端（Extreme）的设计因素，只针对这些极端的设计因素进行完整的稳定性研究（完整的取样时间点和全项目的检测），其他中间条件的设计因素被涵盖而不需要再做稳定性研究。针对规格这一设计因素，当不同规格之间的原辅料一样，只是各自配比不一样时，可以考虑使用括号法。应当基于展示批或临床批次已有的研究数据，完成合理的justification。需要注意：如果不同规格之间辅料名称不一样，括号法是不可以被使用的。针对容器密封件尺寸和装量，当密封系统（比如西林瓶产品、预充针产品、卡式瓶产品等）的设计一样、容器密封件（比如西林瓶产品的瓶子、胶塞、铝盖）尺寸或装量有区别时，可以采样括号法。注意：如果容器密封件和装量都不一样时，不可以简单的把最大容器和最小容器当做极端条件，应充分评估可能影响产品稳定性的因素，比如：容器厚度、胶塞结构、药液接触面的比表面积、顶空和药液体积占比、水分或氧气的渗透率以及装量等因素。在稳定性研究开展过程中，如果已经通过括号法选定的极端条件的产品将来不会上市销售，仍然可以继续执行现有的稳定性研究方案，但是需要给官方承诺：待产品注册批准后，补充开展针对已批准的产品中，重新被评定为极端条件的稳定性研究。简单的说就是：之前注册申报产品A/B/C/D，通过括号法选定A进行稳定性研究，结果稳定性研究执行过程中，公司决定停止A的注册申请。那么稳定性研究方案可以继续执行，不影响B/C/D的注册。只不过待B/C/D注册批准后，加入按照括号法评定D为极端条件，那么需要补充执行产品批准后D的稳定性研究（不需要等D的稳定性研究结束后产品再上市销售）。注意：如果极端条件产品的稳定性研究结果和其他中间条件产品有区别，并不能得出中间条件产品的有效期比极端条件产品长的结论。括号法其实在其他很多事情上都是有影子的，比如：media fill中如何选择容器大小和灌装速度、洗烘瓶验证中所挑选的瓶子尺寸、各种灭菌验证中的最大装载概念、自动灯检机验证中如何挑选代表性的产品等等，只要是基于充分合理的评估、给出合理的解释，并且不明确违背法规的要求，企业应可以多采用这种思路去开展验证方面的工作，合理的省时省力，一般都是可以被监管部门所认可的（不过面对国内监管人员，可能需要保守一点）。

制药企业一般在研发注册产品时，会考虑同时申报同一产品多个规格。稳定性研究是一个耗时、耗人、耗钱的事情。那么，如何设计制剂的稳定性研究策略，才能达到既节约企业成本、又满足法规符合性呢？本次我们就先来聊一聊ICH Q1D “Bracketing andMatrixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances and Products”中的括号法（Bracketing）。

在说括号法之前得说一下，括号法和矩阵法是二个不同的事情，有各自的使用原则。当一个稳定性研究中同时采用了括号法和矩阵法时，需要单独给出合理的解释。

在制剂的稳定性研究中，括号法的大概意思就是：基于制剂产品不同的设计因素（例如：规格不一样、容器尺寸不一样、装量不一样），通过充分的评估和解释（Justification），确认极端（Extreme）的设计因素，只针对这些极端的设计因素进行完整的稳定性研究（完整的取样时间点和全项目的检测），其他中间条件的设计因素被涵盖而不需要再做稳定性研究。

针对规格这一设计因素，当不同规格之间的原辅料一样，只是各自配比不一样时，可以考虑使用括号法。应当基于展示批或临床批次已有的研究数据，完成合理的justification。需要注意：如果不同规格之间辅料名称不一样，括号法是不可以被使用的。

针对容器密封件尺寸和装量，当密封系统（比如西林瓶产品、预充针产品、卡式瓶产品等）的设计一样、容器密封件（比如西林瓶产品的瓶子、胶塞、铝盖）尺寸或装量有区别时，可以采样括号法。注意：如果容器密封件和装量都不一样时，不可以简单的把最大容器和最小容器当做极端条件，应充分评估可能影响产品稳定性的因素，比如：容器厚度、胶塞结构、药液接触面的比表面积、顶空和药液体积占比、水分或氧气的渗透率以及装量等因素。

在稳定性研究开展过程中，如果已经通过括号法选定的极端条件的产品将来不会上市销售，仍然可以继续执行现有的稳定性研究方案，但是需要给官方承诺：待产品注册批准后，补充开展针对已批准的产品中，重新被评定为极端条件的稳定性研究。简单的说就是：之前注册申报产品A/B/C/D，通过括号法选定A进行稳定性研究，结果稳定性研究执行过程中，公司决定停止A的注册申请。那么稳定性研究方案可以继续执行，不影响B/C/D的注册。只不过待B/C/D注册批准后，加入按照括号法评定D为极端条件，那么需要补充执行产品批准后D的稳定性研究（不需要等D的稳定性研究结束后产品再上市销售）。注意：如果极端条件产品的稳定性研究结果和其他中间条件产品有区别，并不能得出中间条件产品的有效期比极端条件产品长的结论。

括号法其实在其他很多事情上都是有影子的，比如：media fill中如何选择容器大小和灌装速度、洗烘瓶验证中所挑选的瓶子尺寸、各种灭菌验证中的最大装载概念、自动灯检机验证中如何挑选代表性的产品等等，只要是基于充分合理的评估、给出合理的解释，并且不明确违背法规的要求，企业应可以多采用这种思路去开展验证方面的工作，合理的省时省力，一般都是可以被监管部门所认可的（不过面对国内监管人员，可能需要保守一点）。

ricknj

重要的事情说两遍？

朱红雪

ricknj 发表于 2020-3-2 08:16
重要的事情说两遍？

括号法嘛，括号再解释一遍

若落似饰

辛苦辛苦！为什么不顺便分小段呢，密密麻麻的两遍，差点看岔行了

yuhucangcang

若落似饰 发表于 2020-3-6 16:17
辛苦辛苦！为什么不顺便分小段呢，密密麻麻的两遍，差点看岔行了

实在抱歉，从公众号中复制过来同步发布的，下次小心点

yuhucangcang

朱红雪 发表于 2020-3-2 14:06
括号法嘛，括号再解释一遍

没法再坏的坏蛋

123456789     学习了

果糖rqi

学习了，感谢分享

1uzy2gxjg

66

钱卒

谢谢！