【详细】法布瑞氏症酰胺合成酶抑制剂的公斤级合成工艺研究

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一种新型神经酰胺合成酶抑制剂的公斤级合成工艺研究
近日，赛诺菲开发了化合物1，一种神经酰胺合成酶抑制剂，已有许多实验证明其对法布瑞氏症及其他神经性疾病有效。赛诺菲制药对此化合物分子的公斤级合成工艺进行了开发，本次工艺改进除了大大提高了法布瑞氏症潜在治疗药物1的合成规模，对满足关于化合物1不断升温的研究提供了保障，还是一次极具借鉴意义的合成工艺改进。

　　法布瑞氏症是一种稀少的X染色体上基因（xq22）缺陷遗传病，会造成多种细胞及组织中溶酶体鞘糖脂过度积累。赛诺菲开发的化合物1是一种神经酰胺合成酶抑制剂，已有许多实验证明其对法布瑞氏症及其他神经性疾病有效。因此，为了满足今后更多的研究及治疗需求，赛诺菲制药对此化合物分子的公斤级合成工艺进行了开发，并获得了重大进展。

　　图一：神经酰胺合成酶抑制剂1

　　先前，关于化合物1的小规模合成工艺如图二，其包括4步合成反应，其中有三步需要色谱分离纯化。其采用如图所示的原料反应后得到酯2，然后在氰化钠强碱性条件下发生两次甲基化，并在氢氧化锂条件下水解得到酸3，再与叠氮化钠反应形成酰基叠氮化合物4，最后，在甲苯中回流发生库尔提斯重排得到异氰酸酯5后，与（S）-（+）-3-喹核醇作用得到终产物氨基甲酸酯1。这条合成路线对目标化合物1及其类似物的小量合成非常实用，其起始原料廉价易得，其噻唑环的形成产率非常高，二甲基化及通过异氰酸酯中间体来形成氨基甲酸酯1也是非常普遍的反应。

　　图二：原有小量合成工艺

　　但这条路线最大的局限就是仅适用于小量合成，难以满足研究和临床需要。在用碘甲烷进行双烷基化的反应放大后产率下降明显，且合成工艺中涉及危险性的氢化钠、叠氮化钠及高能量的中间体5，加之工艺中多步反应需要色谱分离纯化，这使得此合成工艺不适合于放大生产。因此，赛诺菲制药研发人员对以上问题进行了逐一解决，成功地让其适用于公斤级生产。

　　图三：中间体3的合成工艺改进及杂质控制

　　研究人员首先对中间体3的合成工艺进行了改进（图三），起初，他们试图用50%的氢氧化钠的二甲基亚砜溶液作为二甲基化试剂，反应中会得到的含有10%6a的中间体化合物6经过皂化反应得到产物3，产率可高达85%。但此方法的不足是产物中存在二甲基亚砜溶剂残留问题。于是，研究人员尝试了多种碱与溶剂，发现此反应在叔丁醇钾、碘甲烷的四氢呋喃溶液中反应较好，产率可达98%。在此反应条件中，可能在未经水解步骤就会产生部分水解产物3及部分酯交换产物7，但这些对此工艺产率均不会产生影响（酯交换产物7同样可以水解得到目标化合物3）。而对于杂质化合物9和10，研究人员指出：化合物9在优化后的条件下可控制在0.2%以下；化合物10则是氧化产物，因此可以通过对反应进行氮气保护来防止其生成。

　　图四：DPPA改进法

　　在成功对中间体3合成工艺进行改进后，研发人员便开始了目标化合物1的合成工艺改进。如图四，他们尝试过用相对安全的DPPA来替代叠氮化钠。 但相关人员指出，在此过程中仍然存在危险性的酰基叠氮化物，而且，DPPA和中间体4都有可能产生爆炸性的叠氮酸。因此，有人提议寻找一种避免使用叠氮化合物的方法来合成化合物1。

　　图五：借助Lossen重排反应改进后的合成工艺

　　于是，研发人员接下来尝试了Curtius，Hofmann，Schmidt,和 Lossen多种重排反应。 最终，他们使用Lossen重排反应，采用图五所示的方法，成功的避免了危险性叠氮化合物的使用。

　　综上所述，本次工艺改进除了大大提高了法布瑞氏症潜在治疗药物1的合成规模，对满足关于化合物1不断升温的研究提供了保障，还是一次极具借鉴意义的合成工艺改进。总的来说，与原有合成工艺相比，本次合成工艺主要从反应规模及安全性出发，对以下几点进行了改进：1，在二甲基化过程中用叔丁醇钾-碘甲烷替代了危险性的氢化钠-DMF试剂系统；2，通过采用Lossen重排反应成功避免了危险性叠氮化合物的使用。3，改进后的合成步骤，均无需色谱分离，大大减少了工作量，更加便于大规模生产。

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