近期事件中关于HEPA问题的思考

huangjun

最近一段时间网上流传着关于因为HEPA上有异物或霉斑问题导致的警告信，　进而因为内部员工报告产生的处罚事件。　仔细研究了一下FDA　网站上公开的信息，包括被处罚公司公开的信息和事实，　以及当时的警告信内容后，　一直在思考以下几个问题：　

１.  　是什么原因导致了HEPA上出现了警告信中描述问题包括霉斑？　

２.  　为什么这样的问题没有第一时间被发现或引起重视？导致了警告信上描述的是个重复发现项， 以及在处罚中提到的内部发现了，但是并不是采取了立即行动？

３.     我们的日常工作中有哪些可以借鉴的？

    针对第一个问题 ， 出发点还是要从霉斑的角度来看， 霉菌生长需要哪些必要的条件？这些条件在HEPA 这样的装备和环境中究竟时如何具备的？

    我们需要从霉菌的可能来源和生长条件入手进行梳理， 一般从下列方面进行调查和判断。

霉菌
可能的影响来源	生长条件
１.     人员操作影响 （人）	１.    附着物
２.    设备影响 （机）	２.    合适的营养物质
３.     物料影响（物，料）	３.    合适的温度
４.     生产工艺流程影响 (法)	４.    合适的湿度
５.     HVAC系统影响（环）

   因为没有具体的信息， 我们只能根据公开的信息和常识进行推理。我们先从霉菌生长条件开始，见下表：

霉菌
生长条件	可能的条件
l  附着物	HEPA本身就是非常好的附着物， 玻璃钎维和胶构成，  具有霉菌从两个面附着生长的可能条件； 而且可以从一面到另一面（如果条件合适，时间合适）---如果发现应该进行两面的检查，  判定从哪个面开始的可能性       尽管HEPA正常工作是具有足够风速的， 可以保持HEPA表面干燥， 但是如果有停机或低风速条件，  特别是安装时， 或生产停下来时； 另外湿度能否控制和调节（HVAC系统本身的能力） 也是至关重要； 如果没有的话，  对于长江以南地区基本都会有雨季和梅雨季节； 北方虽然干燥， 但是夏季时停产检修时高峰， 而且夏季阵雨和闷热都有利于霉菌生长。而且一旦2-3天就可以出现， 即使后续吹干， 也只是进入休眠状态。       也要注意到霉菌的基质菌丝可能会长再HEPA的玻璃钎维中，正常风速下不太可能吹掉。这也就是可能在HEPA上于深色的小点出现。       另外有一个推断， 在正常运行风速下，  霉菌产生后可能会处于生长抑制状态，虽然有菌丝存在， 但是孢子可能数量极少或被抑制； 导致正常生产条件下，很难通过环境监控发现问题。
l  合适的营养物质	少量必要即可， 主要时潮湿有水分即可      在洁净区内也是存在的       密封胶或任何微量的有机物质都有可能作为其营养物质的。
l  合适的温度	18-26度是一个合适的温度， 另外夏天问题上升也是有利于霉菌发展的
l  合适的湿度	这点要注意， 目前GMP中没有对湿度象98版要求那么严格； 按照风险指定， 大部分的风险指定都是只是关注对于工艺本身和环境本身的，  没有涉及HEPA或其它设施或系统的部件影响。  而且通常的风险评价还是认为过程中需要水或液体， 湿度超过65% 是正常的， 本身也是溶液， 湿度基本没有影响（ 只是关注了产品自身； 没有关注这样的高湿度是持续一贯的影响； 没有关注对于空调系统的影响；  有些企业就不在空调系统中增加去湿或加湿的功能） 这样加剧了工艺对于HEPA本身的影响。       另外，还是会有工厂在洁净区域内用水冲洗设备或地面或墙面，  有些还用热水， 蒸汽和冲洗时的喷溅都是导致HEPA被打湿的可能原因。       对于洁净区域的清洁消毒不当， 持续高湿状态，  或直接喷淋再HEPA上， 或产生持续蒸汽等条件也是问题可能原因。

   然后从可能的影响来源进行推理：

霉菌
可能的影响来源	可能的问题点
l  人员操作影响 （人）	对于HEPA上的霉菌       人员直接接触的机会---  安装或检查检修时的接触（空调系统安装， HEPA的定期检查维护更换， 异常情况的检修更换等等）       人员间接接触的机会--   洁净区域内人员的行为规范不佳导致系统负荷过高，产生问题，但是可能就是大面积的，  或者时局部区域普遍的； 比如更衣操作， 清洁， 清洗，投料， 整理包材和废弃物等等
l  设备影响 （机）	对于设备自带的HEPA， 设备取风通道设计（不密封，不合理）和清洁（不彻底）       对于房间内的HEPA ， 设备本身可以被彻底清洁程度， 设备被清洁和维护程度（涉及人员操作）都会通过环境条件产生影响。 另外设备本身是否会产生持续性的温度变化导致冷凝的情况，  或产生大量水蒸汽或规律性的情况。
l  物料影响（物，料）	物料本身的微生物负荷过高， 长期积累，导致环境内微生物负荷较高，  从而导致对于设备， 人员的进一步污染； 逐渐对于区域内HEPA产生影响。       对于物料评估中， 要注意对于水的评估（如何使用的，  使用过程中如何被排放的，比如温度，是否有蒸汽，是否有规律，是否可能直接接触HEPA的可能性等等）
l  生产工艺流程影响 (法)	相对工艺的影响评估主要还是看工艺本身带来的微生物负荷，  是否提供了附着物 （ 比如颗粒，或粉尘等）， 是否提供了温湿度 （比如局部或整个房间的规律性高湿高温的环境， 特别时经常性的湿度，而且有温度波动，为冷凝附着创造条件）
l  HVAC系统影响（环）	HVAC 系统本身的密闭性和完整性需要检查和确认，  另外管道本身保温是否得当， 可以避免温度变化导致冷凝的情况出现。       另外以要注意有些HVAC系统不具备对于进气和回风湿度进行控制的能力； 导致湿度世道外界环境的影响较大；从而导致HEPA受潮产生。       而且HEPA上出现的话， 往往因为再正常HEPA工作条件下， 基本是干燥条件，  霉菌可能处于休眠期， 生长不明显， 很难再环境监控中发现。

备注：  

按照Comfil的技术说明中显示的：受潮的HEPA应该尽可能立刻更换，而且导致HEPA受潮的条件必须被纠正；HEPA受潮48小时内必须被更换， 更长时间的受潮就会导致霉菌生长的情况。

综合来考虑，我们还是要注意：

１.    避免一切规律性导致洁净区域内湿度过高行程冷凝或积水的情况  （ 正常区域，设备清洗， 投料，灌装等等）

２.    HVAC系统必须要有能力控制湿度和调节湿度的能力

３.    对于洁净区的湿度还是要有明确的范围， 有开口投料或加水的过程， 但不是不控制的理由，操作完成后应尽快恢复 需要有支持数据； 另外如果持续灌装流程， 应该要控制在一定范围内， 比如小于80% 或85%， 确保在限度条件下不产生冷凝或喷溅

４.     要进行定期的检查， 需要打开散流板，均流膜（如果发现异常），需要强光手电或光线充足（300LUX 不足够观察） ，仔细观察。高湿度条件的企业， 应该每月一次的频率进行检查，及时更换。

５.     HVAC系统本身的密封性和完整性是必要前提。

对于风险性问题（也就是第二个问题）， 估计还是按照取样测试结果发现是霉菌， 考虑到灭菌基本无法通过热冲击实验， 在100度沸水试验中都通过， 又介于是最终灭菌，所以把它作为一个设备问题来处理了； 而不是从法规负荷性角度来看这个问题， 导致了多余更换一拖再拖；没有立即采取停产更换措施。

而本次的判例，明确了如果发现无菌保证系统某个环节除了问题， 而不及时采取措施的话， 其实问题的性质已经从一个设备偏差， 上升到法规符合性问题； 虽然没有说产品又明确证据表明有微生物风险；但是从法规符合性角度来说， 因为在一个不符合的条件下生产就是制造掺杂产品的问题。 这个性质被提升了， 看来针对问题， 还是要从技术和法规两方面进行思考； 也不能仅仅看到眼前我们已知的风险，这是不足够的， 风险本身就是针对未来的可能的， 而不仅仅止步于我们已知的。

   对于如何利用， 运用风险评估在各个药厂温湿度标准建立， 以及HVAC系统本身能力具备；我们还是要仔细考量一下的； 不能再简单理解为法规没有写要求， 我就可以不要这样粗放逻辑来考虑 药品安全和病患安全了。

   周末期间，有时间稍稍整理了一下， 抛砖引玉，不对之处请多多指正。

事件原文：

https://www.fda.gov/ICECI/CriminalInvestigations/ucm537635.htm?from=singlemessage&isappinstalled=0&winzoom=1

huangjun

多多指正

beiwei5du

分析的很好，我想可能主要的原因还是温湿度控制问题（霉菌最好这一口），由于是IV solution，百特可能没有把环境湿度控制当一回事，另一方面由于Ceiling HEPA日常中是由于有散流板的，所以也不好发现，但是被员工发现了，plant manager没有作为就是有问题的，赞成你说的周期性日常检测也是很很重要的一个措施。
但是这个非常隐蔽的事情被发现，不是由于产品在市场上的质量问题等外部原因而引起的检查，而是内部人员Christopher Wall的举报，这个层面来讲，也是需要这些企业多提提心，按照正规生产，同时员工也正在起到越来越重要的内部监督作用（题外话：美国的whistleblower的奖金是按照罚款额的一定比例的，大概是1/5，这个案例中举报人拿到了43万美元，而在另一个案例中http://fortune.com/2013/05/15/dirty-medicine/，举报人拿到仅5000万美元），也起到一定的鼓励作用）