【原创】枸橼酸他莫昔芬片原研处方工艺分析

毒手药王

【原创】枸橼酸他莫昔芬片原研处方工艺分析
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1.概述
1966年,他莫昔芬(ICI 46474)首次在英国ChemicalIndustries (ICI) Ltd Pharmaceuticals Division（现在的阿斯利康公司）的实验室被合成，申请了相关专利，直到20世纪80年代美国才承认该专利，并于1977年在美国上市。原研公司为阿斯利康。三苯氧胺是非固醇类药物。动物实验证明它及其代谢产物均有很强的抗雌激素作用。其作用机理可能是竞争性地抑制雌激素与雌激素受体的结合。用同位素标记三苯氧胺进行的药代动力学研究显示大部分同位素物质随粪便缓慢分泌，半衰期为8日，其代谢物质及部分原药也随尿排出。单次口服20?mg，5小时后其血药浓度可达30.2?ng/mL，血药水平的维持以及大便中的排泄量与肠肝循环有关。用于?1、治疗女姓复发转移腺癌。?
2、用作乳腺癌手术后转移的辅助治疗，预防复发。治疗初期骨和肿瘤疼痛可一过性加重，继续治疗可逐渐减轻。少数病人有不良反应。其中胃肠道反应：食欲不振，恶心，呕吐，腹泻；生殖系统：月经失调，闭经，阴道出血，外阴瘙痒，子宫内膜增生，内膜息肉和内膜癌；皮肤：颜面潮红，皮疹，脱发。骨髓：偶见白细胞和血小板减少；肝功：偶见异常；眼睛：长时间（17个月以上）大量（每天240-320mg）使用可出现视网膜病或角膜浑浊。罕见的、需引起注意的不良反应：精神错乱，肺栓塞（表现为气短），血栓形成，无力，嗜睡。


他莫昔芬为非固醇类抗雌激素药物。其结构与雌激素相似，存在Z型和E型两个异构体。两者物理化学性质各异，生理活性也不同，E型具有弱雌激素活性，Z型则具有抗雌激素作用。如果乳癌细胞内有雌激素受体（ER），则雌激素进入肿瘤细胞内，与其结合，促使肿瘤细胞的DNA和m-RNA的合成，刺激肿瘤细胞生长。而他莫昔芬Z型异构体进入细胞内，与ER竞争结合，形成受体复合体，阻止雌激素作用的发挥，从而抑制乳腺癌细胞的增殖。
本品为口服，吸收迅速。口服20mg后6～7.5小时，在血中达最高浓度，t1/2α：7～14小时，4天或4天后出现血中第二高峰，可能是肝肠循环引起，t1/2α大于7天。其排泄较慢，主要从粪便排泄，约占4/5，尿中排泄较少，约1/5。口服后13天时仍可从粪便中检测得到。
原料药性质
解离常数：pKa = 8.27±0.30
在各溶出介质中的溶解度：
pH1.2：0.004mg/ml pH3.0（磷酸盐缓冲液）：0.035mg/ml
pH4.0：0.033mg/ml pH6.8：0.000mg/ml
水：0.030mg/ml
在各溶出介质中的稳定性：
水：未测定。
在各pH值溶出介质中：未测定。
光：未测定。
BCS分类：Ⅰ类


2.上市情况
国内枸橼酸他莫昔芬片（Tamoxifen Citrate Tablets）共有13个文号，规格均为10 mg。
无进口产品上市；
无进口本地化产品上市。

在FDA已经退市，但仍在一些发达国家上市。
目前仿制药已经在全球范围内销售。



3.原研情况
FDA枸橼酸他莫昔芬片参比制剂厂家为TEVA PHARMS，规格为20 mg。


枸橼酸他莫昔芬片原研制剂（阿斯利康的NOLVADEX）在FDA已经退市，目前参比制剂为TEVA PHARMS公司生产，规格为20mg。也可以从美国之外的一些发达国家（如澳大利亚）购买阿斯利康的原研作为参比制剂。



4.处方工艺分析
制剂处方
参比处方（FDA，梯瓦制药的Tamoxifen Citrate片）
规格：10mg/20mg
片芯组成：一水乳糖，玉米淀粉，交联羧甲基纤维素钠，聚维酮和硬脂酸镁。
包衣组成：羟丙甲纤维素，聚乙二醇400和二氧化钛。


制剂工艺可为湿法制粒或一步制粒压片、包衣。

国内采用淀粉25，乳糖65和低取代羟丙基纤维素10,10%淀粉浆制粒，外加1%硬脂酸镁。

四叶花

内容还是蛮详细的哈，有需要的可以参考

山川林

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