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本帖最后由 石头968 于 2014-12-17 10:44 编辑
在很多次公开课上，很多人问我为什么 GMP要求工艺验证必须三个批次？ 我问，哪里有规定？我怎么没注意到？翻了翻GMP原文，确实没有。 接着我的回答是：“可能三是一个幸运数字吧，祸不单行、好事成双、接二连三，事不过三，嘿嘿，也是一个成语。大家可能觉得一次两次太少，四次五次太多，大家又不愿意劳民伤财，所以折中取了一个三，至于统计学上的意义，我是真的不懂，不过我个人觉得没有任何意义，尽管有人说一次具有偶然性、二次具有重现性，三次才具有一致性，我还是不懂，真的不懂，大家可以去问问验证专家或者统计学专家” 最近又翻了翻《验证与确认》附录，还是没有，哦，也许有。 第二十二条：工艺验证的批次数应足够多并进行多方面考察，并有足够的数据进行评估。通常连续三批运行均在预定的参数范围内，可认为符合要求。 连续三批，这不是一个硬性规定，三批，我认为也不是“足够多”，只是规范认为“符合要求”，仅仅是符合GMP规范而已，对于统计学来说，毫无意义。 大家可能还会想不通，其实我也想不通。
按照统计学的计算公式的最小样本量：
E---- 可接受的抽样误差。允许误差越小，所需样本量越大；当允许误差小于3％时，再提高精度，所需样本量成倍增加。 Z----标准误差的置信水平:表示估计结果的可靠性。置信度越高，要求的样本越大。一般置信度为95%，对应的z=1.96。 σ 方差：表示样本间的离散程度。当未知方差的情况下，可用样本率进行预估。当样本率P＝0.5，此时p(1-p)达到最大，即方差取得最大值。 根据样本量计算公式，我们知道，样本量的大小不取决于总体的多少，而取决于 (1) 研究对象的变化程度； (2) 所要求或允许的误差大小（即精度要求）； (3) 要求推断的置信程度。 毫不谦虚地说，这段话我其实是不懂的，我只是想问一下如果按照这个公式计算，我们的验证次数按照统计学规律，到底需要几个批次？
最近看到网上有一个《药品生产疑难解答800问》不知出自哪个部门妙手，其中有几个是： 207 我们在进行清洁再验证时碰到以下题目：由于我们部分剂型生产量特别小，没有连续三批，我们能不能用不连续的三批产品进行再验证？
答:不是连续三批就没有统计学上的意义。 请注意，人家问的是再验证，而且通常清洁会发生在不同品种之间，非要用同一品种的连续三批做清洁验证，这个也是我不能理解的。 228 我想请问工艺验证的三批产品可否和GMP认证前的试生产的三批为同三批呢？
答：当然可以。 我还是不懂，为什么当然可以？ GMP认证前的试生产的三批等同于工艺验证的三批，还是工艺验证的三批在GMP认证后，还是试生产等同于工艺验证？我思维混乱了。 还有一个问题，为什么验证都要做三批？记不清序号了 答：任何的验证都必须做三次才有统计学意义。
什么叫做统计学意义？ 为什么3就有统计学意义2就没有？ 3在统计学上样本足够吗？ 谁来回答我这几个问题？ 大家可以百度搜索《药品生产疑难解答800问》，很多问题可以自己去看。
回头再说GMP上验证的意义： 工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。 “持续”生产出……，三次就是持续了？当然不是。 那么，既然GMP认证需要检查员来检查，检查就要看到书面证明，看到书面证明，就需要先规定要检查多少批次的产品、多少批次的生产过程资料、多少批次的验证资料，一次两次又觉得太少，四次五次又觉得如果企业万一通不过GMP认证生产这么多太浪费，干脆GMP认证前，三次，符合GMP要求，也别管什么统计学意义了。 如果没有GMP认证检查这么一回事儿，验证就是一个持续的过程，贯穿产品生命周期的一件事儿，只是说，大家喜欢用三次来作为初次工艺验证的一个阶段，以后的再验证，就没有规定一定需要连续三次了。 最后，我看了一下统计学的起源，从统计学上来说，3个样本，本身毫无意义！ 其实我想说的是，3次太少了，只能作为初次工艺验证的一个阶段放行，实际没有统计学意义，以后的持续性验证才是重点。
以上纯属个人谬论，因为不懂，所以放肆，欢迎大家不吝赐教！认真告诉我文中提出的几个小问题，不胜感激！
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发表于 2014-12-17 09:52:04
置顶卡
变色卡
楼主
本身就是平面中的点，画你的线去………………
还可以是星际航道的
同不懂，等大师们解答