从百济、传奇、康方们的成功经验看中国创新药出海的机遇与挑战

中国药企的国际化征程走的轰轰烈烈。

从年初传奇CAR-T在美顺利上市，到年末康方生物双抗50亿美元成功license-out，过去的2022年，中国公司的出海成绩单，总体而言让产业处在兴奋期。这其中虽有不尽如人意之处，但可以看到如今国产创新在全球生物医药市场的竞争力与未来的可能性不断提高，来自中国生物医药产业的创新对全球医药产业的贡献日渐增多，尤其是在国内生物医药产业竞争处在白热化的内卷之中，出海追求创新药价值最大化成了许多寻求创新转型的bigpharma与追求first-in-class的biotech、biopharma的共同选择。

不过，出海并非一帆风顺。仅2022年就有多款国产创新药被FDA拒之门外，产品海外授权交易也遭遇“退货”，一时间，国内创新药企的出海信心受到打击。出海之路究竟该怎么走？

其实，国产创新的出海逻辑已经写在了先驱者的经验里。

不论是在FDA上市的泽布替尼与西达基奥仑赛，还是多款被拒的国产创新药，这些或成功或失败的案例，已经“告诉”了更多走在出海这条路上的中国创新药企们，想在出海之路中制胜，拥有差异化的产品、扎实的临床与注册能力、适合的商业化模式是必备的技能。

出海敲门砖：海外临床怎么做？

对于自主出海的产品来说，满足未被满足的临床需求、提供符合审批国家/地区的相应的国际多中心临床试验数据，是敲开海外监管机构大门的敲门砖。

从FDA的四种创新药加速审批途径中不难看出，未被满足的临床需求（unmet medical need）贯穿于美国创新药特殊评审制度。具体来看，快速通道针对治疗严重疾病且目前临床用药空缺的新药，其中严重疾病包括艾滋病，心衰，癌症，阿尔兹海默症等等。加速审批针对目前临床用药空缺，给予替代终点而批准的新药，需要满足治疗严重疾病，相较于现有疗法具备优势，显示具有改善代理终点表现的新药。突破性疗法则针对明显改善现有疗法的新药。优先评审针对治疗严重疾病，且对现有疗法的安全性或有效性改善显著，也适用于抗感染新药或热带传染性疾病新药。

泽布替尼与西达基奥仑赛的成功中，便符合unmet medical need的精神。

公开资料显示，百济神州泽布替尼 MCL（套细胞淋巴瘤 2 线）适应证首先取得突破性疗法认证，后获得 FDA 批准上市，批准上市的依据是中国单臂 II 期临床研究 BGB-3111-206，澳大利亚开展的全球III 期临床试验 BGB-3111-AU-003。泽布替尼可以成功申请突破性疗法的依据是初步临床数据中 84%的 ORR 数据与59%的 CR 数据，与两个同类产品相比（伊布替尼分别为 68%和 17%，阿卡替尼分别为 81%和 40%），表现更为出色。

传奇生物的西达基奥仑赛5线多发性骨髓瘤适应证获批依据CARTITUDE-1临床，CARTITUDE-1为Ib/II期单臂临床试验，计划入组美国及日本患者128人，II期临床试验主要临床终点为ORR，12.4个月随访期，总缓解率ORR 高达97%，sCR高达 67%，随访 2年治疗获益进一步增加，ORR高达97.9%，sCR高达 82.5%。西达基奥仑赛在2019年 2月获得FDA孤儿药认定，2019年12月获得FDA突破性疗法认定。西达基奥仑赛改变了多发性骨髓瘤后线治疗无药可用的境况，同时极高的ORR表明其具有能够显著改善现有终点的潜力。正是因为符合“unmet medical need”的要求，西达基奥仑赛从IND到获批上市总耗时不到4年。

符合unmet medical need的要求仅仅是一方面，开展符合相应市场人群的国际多中心临床试验更是成为了创新药国际化征程中的标配。但从现实来看，这方面的进展却并不顺利。过去一年多的时间里，多个国产创新药在FDA遇到挑战，出海相继受阻。FDA“说不”的原因就多次包括试验不符合美国药品监管体系要求。

如何开展符合美国或其他海外市场监管体系要求的国际多中心临床是产业界讨论的焦点问题之一。保障临床试验中患者的多样性是FDA多年来的要求，对于出海美国的中国创新药而言，增加海外患者或者是美国本土患者临床试验数据十分必要。FDA局长Robert Califf在今年1月曾公开表示在美国本土开展临床试验的必要性。Robert Califf曾指出，当前FDA内部已经出现了“反对将临床试验外包到低收入国家以节省资金，因为由此产生的数据无法适用并惠及美国人口”的声音。

显然，出海必须要闯过的一关便是全球多中心临床试验。提供充足的美国或其他海外国家、地区患者样本，也就更容易受到FDA的认可。但这也意味着更加考验中国药企在全球开展临床试验时，提高临床试验设计和试验数据质量的能力。

同时，开展全球多中心临床试验对企业的资金也是一种考验。曾有投资人表示，全球多中心临床试验非常烧钱，单单购买对照药物便需要不菲的价格，需要雄厚的资金作为支撑。如百济神州是全球首个在纳斯达克、港交所、上交所三地上市的生物科技公司，资本雄厚；传奇生物与强生的合作也能够获得全球最大制药公司的支持。

授权交易大爆发，还应注意哪些事？

如果把license-in看作是一种“快创新”的途径，那license-out便可以被称作“快出海”。通过license out与MNC或海外药企合作是出海的一条便捷通道。以康方生物、科伦博泰为代表的一批本土biotech，在过去一年的资本寒冬中，将国内的license out推向了一个小高潮。

越来越多的biotech将license out看作是出海的主要战略目标之一。对于这些biotech公司来说，通过与海外药企的合作，既可以降低新药研发的风险与成本，还可以加速拓展海外市场。在动辄数十亿美元的研发费用与海外陌生环境的矛盾风险下，国内药企与海外药企合作既能在研发上实现优势互补，又能借助海外药企的“本土化”、成熟的销售网络，快速实现国际市场的准入，从而获得资金回报，用以支持药企的后续研发。

2020年是业内公认的国内license out爆发之年。GBI统计数据显示，当年共发生了39笔license-out交易，超过了过去五年的总和。到了2021年，license out不论是交易数量还是金额都突破了“天花板”，披露授权交易236起，首付款总额达30亿美元。虽然进入2022年，不论是披露的授权交易数量与首付款总额较2021年都有所下降，但不能忽视的一方面是，出海的资产中，早期产品占比正在逐年上升。

虽然license-out给中国药企带来了“名和利”，但“借船出海”也并非百利而无一害，合作方的选择以及能否在谈判中取得利益最大化的成果仍然是国内药企的挑战，尤其是与在国际上拥有成熟商业化模式的MNC之间的交易，更是难掌话语权。加之可能发生的MNC管理层的变更、管线与运营重心调整而重新调整药物研发的优先级导致引进项目被限制等等，都有可能成为license-out的变数。

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