在近年的License-out交易中，PD-1可谓国产新药License-out的重头戏，在近年的License-out交易中是海外药企曾经最爱买进的项目之一，充当了我国创新药License out的门面。百济神州、信达生物、君实生物、基石药业等在内多家PD-1厂家陆续实现了海外授权。然而，随着PD-1竞争格局的变化、异常难敲开的FDA大门，让这些曾在纷纷中国扫货PD-1的海外企业们打起了退堂鼓。
恒瑞二次License out
2015年9月，恒瑞医药以总交易价值7.7亿美元将其PD-1抗体SHR-1210（卡瑞利珠单抗）境外权益出售给Incyte公司，实现了中国创新生物药的首次海外授权。然而，该笔授权协议在2018年就被Incyte终止。2017年10月Incyte转而从MacroGenis引进了另一款PD-1单抗药物。协议终止之前，Incyte公司已经公开透露了原因，Incyte公司的CEO Herve Hoppenot认为SHR-1210已知的微小血管瘤副作用问题可能使得其高度竞争的组合疗法中失去了竞争力。而此前，SHR-1210在2017年ASCO上报告了不良反应情况，有79.3%的受试者出现反应性毛细血管瘤症状。在Incyte的2017Q1季报中，SHR-1210在海外的临床试验就已显示招募暂停患者招募。卡瑞利珠单抗成为第一款没被瞧上的国产PD-1单抗。之后，恒瑞将卡瑞利珠单抗再次实现License out。2020年4月，恒瑞医药与韩国Crystal Genomics公司达成了授权合作协议，Crystal以8775万美元获得卡瑞利珠单抗在韩国的独家开发和商业化权益。百济神州PD-1的海外授权交易可谓是当年最瞩目的License out交易，2021年1月11日，百济替雷利珠单抗对诺华的交易授权总额超22亿美元，首付款也高达6.5亿美元，刷新了历年中国创新药licenst out交易总额和首付款记录。此番诺华退回权益也大概率受到百济PD-1在美上市受阻影响。2021年9月13日，基于一项全球Ⅲ期临床RATIONALE 302临床数据，百济向FDA递交了替雷利珠单抗作为不可切除或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）二线治疗的上市申请。因为新冠肺炎疫情相关的旅行限制，导致FDA无法如期在中国完成所需的现场核查工作，该审评两度被延期。替雷利珠单抗赴美上市的“悬而未决”，也让诺华取消了多项适应症的上市申请计划。去年7月和10月，诺华分别宣布放弃了2022年准备为替雷利珠单抗作为非小细胞肺癌单一疗法和鼻咽癌一线疗法提交FDA上市计划。诺华在今年的Q2季度报中表示，不再计划提交替雷利珠单抗作为肝癌或头颈癌一线治疗方面的上市申请。随着旅行相关限制的全面解除，替雷利珠单抗在美审批取得顺利进展。今年7月18日，百济神州在研发日发布会上宣布，FDA已经完成了对替雷利珠单抗的生产检查，上市申请（BLA）正在推进，公司预期其将在今年下半年在美国获批。诺华终是没选择等到百济PD-1在美获批的消息，也没等到在欧洲获批的消息，选择退回该产品权益。在同一天，替雷利珠单抗获得欧盟委员会（EC）批准上市，单药用于既往接受过含铂化疗的不可切除、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）的成人患者治疗，成为第一个成功在海外上市的国产PD-1。双方合作终止对于百济而言其实并无多大损失，百济前期从诺华收到的6.5亿美元的首付款不受影响，亦不会对百济的财务状况和经营状况产生重大不利影响。除却诺华的6.5亿美元首付款外，先前授权给新基的首付款和违约金付款也有4.13亿美元，百济PD-1从两次对外授权合作中已获得了超10亿美元的收入。
信达PD-1闯关FDA的失败，是导致其被礼来退货的直接原因。
2015年礼来首次与信达达成合作，共同开发进行信迪利单抗的开发和商业化。随后2020年，礼来支付了2亿美元的预付款+8.25亿美元的潜在里程碑付款获得信迪利单抗的独家权益。信达的信迪利单抗为国产PD-1出海之先锋，率先闯关FDA。2021年3月，基于一项在中国开展的ORIENT-11的Ⅲ临床数据，信达向FDA提交了信迪利单抗作为非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）一线疗法的上市申请（BLA）。而在申请前，FDA在与信达的多轮沟通中也没有对用中国的临床数据在美申报上市提出疑义。2021年5月，FDA也正式受理了该申请。不过到了2021年下半年，FDA的态度番然一转，对基于单个国家的临床数据在美国提交上市申请生出了质疑和担忧。在2022年2月10日的FDA专家讨论会上，信迪利单抗的上市申请被以此为由遭到了ODAC成员一致的反对（14:1），要求礼来补充一项国际多中心临床研究。一个月后（2022年3月24日），信达收到了FDA的完整回覆函，被拒理由正为“基于中国开展的临床Ⅲ期试验数据，无法批准在美上市”。作为信达PD-1出海计划合作方的礼来，在遭此打击后也丧失了信心。在其8月提交季度报告中，表示不打算向FDA提交上市申请。10月份，礼来正式将信迪利单抗的中国区以外权益退回至信达。基石药业PD-（L）1/抗体权益被退回一定程度上受到信达PD-1闯关FDA失败的影响。与信迪利单抗类似，舒格利单抗也只有中国的临床数据。EQRx和基石药业的合作始于2020年10月，彼时EQRx获得基石药业PD-L1抗体、PD-1抗体的非大中华区全球权益，为此EQRx支付1.5亿美元预付款、11.525亿美元里程碑付款以及一定比例的销售分成。然而EQRx在2022年11月的公司公告中表示，将不再寻求舒格利单抗治疗转移非小细胞肺癌在美国获批上市，公司计划今后停止在美国对舒格利单抗+化疗治疗IV期NSCLC适应症的临床开发工作。EQRx认为，该适应症在美国“没有商业上可行的途径”，公司将根据现有临床数据寻求美国以外地区的批准。2023年5月8日，EQRxQ公布Q1季度报的同时退回基石药业PD-L1抗体、PD-1抗体权益。除了受信达PD-1闯关受阻影响之外，也有EQRx自身经营不善原因。2023年5月，EQRx发布一季度财报的同时宣布进行充重组，研发管线削减至 1 个，并解雇了将近60%的员工，2023年8月，EQRx已被卖身于Revolution Medicines公司。国产PD-1四小龙中，如今只剩下君实生物的PD-1--特瑞普利单抗尚未遭到“退货”，海外合作方Coherus仍在积极推进其在美国的商业化准备工作。引进君实PD-1的Coherus商业模式与信达的海外合作方EQRx类似，主要是从其他公司引进已上市产品在北美的权益并推向市场。2020年2月，Coherus与君实达成合作，Coherus以1.5亿美金首付款+不超3.8亿美元的里程碑款+许可区20%销售分成获得了特瑞普利单抗美国和加拿大的排他性权益。君实是国内首家向FDA提交上市申请的国产PD-1药企，与百济一样，君实的PD-1在美国的上市申报也颇为曲折，因为新冠疫情旅行限制导致在美上市进程延期至今。不过随着新冠疫情好转，今年6月初，Coherus宣布FDA已经顺利完成特瑞普利单抗中国生产基地的上市前检查，提出了三项观察意见。Coheru认为FDA提出的观察意见易解决，预计特瑞普利单抗有望在今年Q3取得FDA批准上市。不过对于最后的审批日期，君实生物还没有给出指引。总结
国产PD-1被被退货的背后原因不尽相同，既有合作方自身经营不善，也有国产PD-1出海碰壁以及竞争格局变化的问题。但是并未妨碍国产PD-1出海决心。今年以来，国产PD-1在海外监管进展不断传出好消息，至少百济已经率先破冰，在欧洲取得上市，。并且百济和君实两家的PD-1距离FDA均已完成现场检查，获批仅一步之遥。
在国产PD-1“出海”屡次碰壁之下，其他国产PD-1厂家仍然在奋勇出海，恒瑞医药、康方生物、复宏汉霖、康宁杰瑞等PD-1也已在美提交申请，并且还在积极奔赴美国以外市场。基于这些释放的海外监管进展积极信号，今年很可能成为国产PD-1真正的出海元年。
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