三代PCSK9抑制剂多项III期完成，即将申报上市！这一赛道迎来黑马级选手

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是冠心病、脑梗死、外周血管病的主要原因。脂质代谢障碍为动脉粥样硬化的病变基础。他汀类药物（HMG-CoA还原酶抑制剂）的降脂疗效和心血管获益已在临床中得到充分肯定，这类药物也已成为抗动脉粥样硬化、降低心血管疾病风险的基础用药。

PCSK9抑制剂作为继他汀类药物之后崛起的一类新型降血脂新药，有望在满足更多患者需求的同时，孕育出继他汀类药物千亿美元销售神话之外的新千亿市场。这也吸引众多企业下场，试图分得一块蛋糕。目前全球共上市4款PCSK9抑制剂，分别是安进/安斯泰来的依洛尤单抗、再生元/赛诺菲的阿利西尤单抗、信达的托莱西单抗以及诺华的小干扰RNA（siRNA）药物英克司兰。除此之外，全球在研的PCSK9靶向新药多达51款，是心脑血管疾病领域研发热度极高的靶点

全球在研热门靶点（医药魔方Nextpharma）

质量源于设计，PCSK9抑制剂的技术迭代

伊洛尤单抗和阿利西尤单抗降低游离PCSK9水平的效果

（图片来源：参考资料[1,2]）

正如上文所说，PCSK9赛道的研发热度极高，在已有数款产品上市和正在申报上市的情况下，在研的药物若想要在市场上寻得机会，必定要通过推陈出新弥补现有产品的不足。第二代siRNA药物英克司兰在药物类型和给药频率上与单抗类药物有很大不同，其给药频率为首3个月注射两针，之后每半年一针，患者便利性极大改善。

为了进一步提高药物的安全性、改善患者用药依从性，LIB Therapeutic则开发了第三代PCSK9抑制剂Lerodalcibep（LIB003）。Lerodalcibep是首款针对PCSK9的融合蛋白，其由PCSK9结合域和人血清白蛋白（HSA）结合域构成。其中，PCSK9结合域adnectin来源于人III型纤维连接蛋白的第10个结构域。通过mRNA展示技术修饰，以浓度依赖的方式与人体PCSK9以高亲和力结合（3.8nM）^[3]。

Lerodalcibep作用机制

（来源：LIB Therapeutic官网）

这款药物的分子量仅为77 kDa，明显小于依洛尤单抗（144 kDa）和阿利西尤单抗（146 kDa），这意味着相较于后两者，接受Lerodalcibep治疗的患者所需的药物剂量更低（注射剂量1.2ml），从而有助于减少患者注射部位不良反应和免疫原性。

一、二、三代PCSK9抑制剂特征

来源：药品说明书、公司官网

另外，Lerodalcibep的adnectin结构域附着在人血清白蛋白上，可使其半衰期延长至12-15天，每月仅需注射一针。相较于单抗类药物，Lerodalcibep的患者依从性更高，并且更少的注射次数也能减少产生抗药抗体的可能。

临床数据显示，单次给与Lerodalcibe后PCSK9的水平可以得到显著而持久的抑制，长达将近4周^[4]。而接受多剂量Lerodalcibep治疗患者LDL-C和游离PCSK9持续降低，可维持至第52周，无第一代PCSK9抑制剂存在的锯齿形效应^[5]。

接受单剂Lerodalcibep后游离PCSK9水平

（来源：参考资料[4]）

疗效验证结构，市场机会蕴藏在临床数据中

家族性高胆固醇血症（FH）是一种单基因疾病，主要包括杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）和纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）。表现为从出生起患者的LDL-C浓度便显著升高，如果不进行治疗，可导致出现过早的动脉粥样硬化性心血管疾病。FH也是PCSK9靶向疗法最早实现突破的适应症。

其中阿利西尤单抗和依洛尤单抗的治疗效果均已在HeFH和HoFH患者中得到证实，也获得了监管机构的批准，托莱西单抗和英克司兰也已获批用于治疗HeFH。Lerodalcibep则开展了4项注册性III期临床研究，总计纳入了2387例受试者，同时涵盖HeFH，HoFH和Non-FH人群。

我们也都知道，通过对理化性质的优化不仅能够提高药物的安全性、提高患者使用的便利性，同时也可能在疗效方面更胜一筹。PCSK9抑制剂的市场竞争力自然逃不脱“疗效”的比拼。不过从目前已获得的临床试验来看，这类药物大多选择安慰剂作为对照。从具体数值上看（非头对头），针对HeFH适应症，一代和三代药物疗效相当。

代表性药物治疗HeFH关键III期临床数据

来源：公司官网，医药魔方DeepMed数据库

代表性药物治疗HoFH关键III期临床数据

来源：公司官网，医药魔方DeepMed数据库

LIBerate-HoFH研究证实Lerodalcibep在第4周即可实现HoFH患者游离PCSK9近80%的抑制，并持续至第24周。安全性方面，两款药物耐受性良好，无药物相关的严重不良事件。Lerodalcibep组的注射部位反应更少见。

来源：LIB Therapeutic官网

为了进一步扩大适用人群，PCSK9抑制剂的多项研究证明了其在广泛高胆固醇血症（包括家族性和非家族性）人群中的疗效。其中，阿利西尤单抗、依洛尤单抗、托莱西单抗以及英克司兰均获批该适应症。Lerodalcibep的II期数据也已披露，从已有数据来看，Lerodalcibep相较于安慰剂可降低LDL-C高达77.3%。其用于降低CVD患者或无CVD但CVD风险极高患者LDL-C的两项关键III期试验（LIBerate-CVD和LIBerate-HR）已于近日宣布完成。

已获批或在研代表性药物治疗高胆固醇血症疗效数据

Lerodalcibep的针对广泛高胆固醇血症患者的两项关键III期试验虽尚未公布具体数据，不过基于II期优秀的获益风险特征，即将出炉的III期数据也十分值得期待。连同此前在HeFH，HoFH患者中获得的两项积极数据结果，LIB Therapeutics计划基于这4项关键研究的注册项目数据包于2024年上半年向美国FDA和欧盟EMA提交上市申请。

今年9月，海森生物已与LIB Therapeutics达成在大中华区（包括中国大陆和港澳台地区）开发及商业化Lerodalcibep的许可协议。凭借在国外获得的充分数据，这也使海森生物有了弯道超车的机会，有望使Lerodalcibep以更快的速度服务于中国患者。据了解，海森生物计划在今年年底向NMPA递交Lerodalcibep的临床试验申请，并推动其在大中华区进行高胆固醇血症治疗的临床研究。

除此之外，PCSK9抑制剂降低心脑血管疾病风险的作用已经得到了充分的临床数据支持，依洛尤单抗联合最佳剂量他汀类药物可使主要心血管事件（首次心脏病发作、卒中、心血管死亡）的风险降低20%^[6]；针对12个月内发生过急性冠脉综合征的患者的研究结果显示，接受最大耐受剂量他汀联合阿利西尤单抗可使主要心血管事件风险降低15%，全因死亡风险降低15%^[7]。

总结

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