MNC药企GLP-1管线的“差异化”突围之路

• 2023年10月4日，欧洲糖尿病研究协会 (EASD)年会上，Fractyl Health展示了其Rejuva基因治疗平台的临床前研究成果，利用腺相关病毒（AAV）载体，实现了单剂输注后28天，将小鼠体重降低27%，高于了对照组持续司美格鲁肽治疗的21%数据，完成“一次给药持久减重”的预期。

• 2023年9月14日，再生元公布了其GLP-1新技术抗体束缚药物缀合物（ATDCs）的核心专利，让GLP-1与ADC技术结合，实现了更优秀的有效性、更高的稳定性以及更长的半衰期。

两项新技术的面市，虽尚未得到足够的科学验证，且均处于临床早期，但新颖的构建思路，直指GLP-1领域停药反弹、终生服药的弊病，一旦获批极可能颠覆整个GLP-1减重市场。

跨国药企加速构建

为了GLP-1，跨国药企巨头已经开始了拼命，礼来、诺和诺德、阿斯利康、辉瑞、罗氏等MNC不断跳入GLP-1市场。截止目前，MNCTOP20药企中超过半数都已拥有了GLP-1管线，未来GLP-1极可能成为MNC人手一个的存在。

诺和诺德：药物联用与扩展

减重在研：orforglipron（LY-3502970）、retatrutide（LY3437943）、TT-OAD2、玛仕度肽（IBI-362）、度拉糖肽

过去一年，司美格鲁肽与替尔泊肽似乎从未停止，替尔泊肽不仅是同类上市产品中首个双靶点激动剂（GIP/GLP-1）肥胖治疗药物，更是在头对头司美格鲁肽过程中表现出优于后者的减重效果，一跃成为了最强的GLP-1减重药品。

而作为减重领域的又一个王者，礼来不仅在GLP-1的管线数量上碾压众多MNC， 在有效性上同样优势明显。并且其与诺德诺德最大的管线区别在于，其更专注于多靶点与小分子方向。

小分子：Orforglipron（LY3502970），该品种原研公司为中外制药株式会社，是一种口服非肽类GLP-1受体激动剂。2018年9月，中外制药将OWL833的全球开发和商业化权利授权给礼来公司）。当前，该品种于全球和中国的最高阶临床均为Ⅲ期，适应症覆盖GLP-1 RA经典的糖尿病、肥胖等等。

多靶点：retatrutide（LY3437943），作为GIP、GLP-1与GCG三重受体激动剂，原则上其可显著改善 2 型糖尿病患者血糖控制、脂代谢和减轻体重，在其最新的临床2期研究结果中，Retatrutide治疗48周平均减重达到24.2%，开启了GLP-1减重的多受体时代。

作为最早布局GLP-1类药物的MNC，由于各种缘由，阿斯利康最终仍没能站上GLP-1RA的风口，甚至还舍弃了一款三期的双靶点药物，而近日，阿斯利康大手笔引进了一款中国biotech的小分子口服GLP-1类药物，继续押注GLP-1赛道，而不同于过去多靶点策略，如今阿斯利康似乎重新押宝了小分子口服GLP-1领域。

目前阿斯利康艾塞那肽全球减重适应症已进入了临床III期，而其余GLP-1新药则均处于临床前阶段。

ECC5004：作为阿斯利康引进自中国诚益生物的一款每日一次、低剂量、小分子GLP-1受体激动剂，用于治疗肥胖、2 型糖尿病和其他心脏代谢疾病。

临床1期试验的初步结果显示，ECC5004具有差异化的临床优势（胃中吸收率非常高，胃中停留时间少，胃肠道副作用产生几率大大下降），与安慰剂相比，具有良好的耐受性，并能促进血糖和体重的降低。

勃林格殷格翰：专注GCGR/GLP-1R双重激动剂

GLP-1减重在研：Survodutide（临床III期）

首先，勃林格殷格翰在GLP-1赛道上的布局其实并不多，目前仅有一款针对减重适应症的GLP-1双靶点药物（Survodutide）在研，处于临床III期阶段。

Survodutide：作为勃林格殷格翰在GLP-1领域的唯一布局，最初是与Zealand Pharma共同研发的一种GCGR/GLP-1R双靶点激动剂，不仅与诺和诺德的Wegovy（司美格鲁肽）以及礼来的Mounjaro（替尔泊肽）至少具有同等的疗效，而且它的双重抑制剂能同时作用于肝脏中的胰高血糖素受体和GLP-1以抑制食欲，这对于控制代谢功能至关重要。

而也正是因为其特殊的作用机制，有可能帮助这款候选药从GLP-1重围中杀出，在减肥药市场占据属于自己的一席之地。

在研GLP-1：CT-388、CT-996、CT-868

12月4日，罗氏宣布以27亿美元的现金和4亿美元的里程碑付款收购专注于肠促胰岛素类药物的生物技术公司Carmot Therapeutics。目的很明确，即Carmot手中的三款GLP-1类药物。

• CT-388：一款GLP-1/GIP受体双重调节剂，可以一周一次注射给药。2023年7月，用于治疗超重和肥胖成人的1/2期临床试验显示，患者的体重在4周内减轻了8.4%（15.4斤），同时腰围和臀围缩小，胰岛素敏感性标志物（HOMA-IR）得到改善。
• CT-996：是一种小分子 GLP-1受体激动剂，在1期临床试验中单剂量递增（SAD）试验部分的初步数据显示，CT-996可以每天一次（QD）口服给药；耐受性数据与GLP-1类药物一致，大多数不良事件与胃肠道有关，严重程度较轻。
• CT-868：是一种双GLP-1/GIP 受体激动剂，被开发用于每日一次皮下注射，已完成针对超重和肥胖但其他健康的成年志愿者的1期临床试验，针对患有T2D的肥胖患者的2期试验，以及针对有或无T2D的肥胖成人的作用机制（MOA）研究，以评估其对血糖稳态的影响。预计将在今年下半年开始针对超重和肥胖的T1D患者的2期概念验证临床试验。

在研GLP-1：AMG133

AMG133为一款GIPR抗体/GLP-1融合蛋白，可以同时发挥抑制GIPR、激活GLP-1R的效应，与礼来GLP-1R/GIPR双靶点激动剂Tirzepatide的作用机制有所不同。AMG133激活GLP 1-R 但抑制GIPR。功能基因组学数据表明，GIPR表达下调与BMI下降相关，因此激活GLP-1R 的同时拮抗GIPR 的分子设计理论上会产生更好的减重效果。

今年1月，安进启动了AMG 133用于肥胖治疗的2期研究。2022年12月，安进公布了AMG 133最新临床1期数据，每四周给药一次，给药12周后，结果显示：经过12周低或高剂量AMG133的治疗后，与基线相比，体重分别减少了7.2%与14.5%，且病患在停止治疗后，减肥效果仍然很大程度上得到维持。安全性方面，大多数治疗引起的不良事件轻微且短暂。

相较于司美格鲁肽、替尔泊肽等重磅产品来说，4周一次的给药频次绝对是AMG 133最大的优势，其疗效也表现出色。

新疗法

助力GLP-1研发未来

纵观GLP-1药物发展史，依从性提升与产品疗效这两条主线贯穿了其升级和迭代历程。而目前随着GLP-1RA类药物技术的又一次迭代，多靶点协同、口服制剂、复方制剂以及长效化成为了GLP-1药物减重赛道主流。

多靶点协同方面，由于胰高血糖素受体（GCGR）、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）、成纤维细胞生长因子21受体（FG21R）等与GLP-1一样，在代谢过程中扮演着重要的角色。

因此原则上来讲，多靶点协同GLP-1可以实现更理想的减重效果，在有效性上高于单靶点GLP-1。目前主流的多靶点方向又有GLP-1/GIP双靶点、GLP-1/GCG双靶点、GLP-1R/FGF21R双靶点、GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点等，也成为了MNC布局GLP-1差异化管线最简单的方式。

而口服小分子GLP-1研发上，由于小分子激动剂的开发起步早，但进展相对缓慢，由于GLP-1R的N端胞外域结构复杂，且需要发生特定的构象改变才能活化，因此开发小分子GLP-1R激动剂的难度较大。目前研发进度最快的小分子GLP-1产品为礼来的Orforglipron，三个适应症（II型糖尿病，肥胖，心血管风险）均已进入III期临床阶段。而在全球布局的GLP-1减重药品中，也有超过20%的项目属于小分子/口服GLP-1；国内25款GLP-1减重药物中，小分子/口服GLP-1也约占据管线总数量的20%。

由美国生物技术公司Fractyl Health开发的全新GLP-1的胰腺基因治疗候选药物GLP-1 PGTx，是一款将GLP-1与基因疗法结合的前沿治疗方式，其旨在通过单次给药提供长期代谢获益以治疗2期糖尿病（T2D）和肥胖症。目前其已实现了单剂输注后28天，将小鼠体重降低27%，高于了对照组持续司美格鲁肽治疗的21%数据，完成“一次给药持久减重”的预期。

同样是针对GLP-1频繁给药的弊端，再生元给出了另一种新的解决方案，即特异性靶向GLP-1R胞外结构域的抗体或其抗原结合片段与功能性激活GLP-1R的GLP-1肽模拟物组合的抗体-药物缀合物，其技术名为antibody-tethered drug conjugates (ATDCs)。

有效将ADC与GLP-1结合，ATDC的诞生或许并非突发奇想，由于链接了GLP-1R抗体，ATDC在大大增加药物亲和力的同时也增加了药物的相对分子质量，提高了GLP-1多肽类似物的稳定性和半衰期。2023年9月14日公开的专利WO2023173132A1中，ATDC在单次给药后减重效果至少能持续4周。

结语

从利拉鲁肽到司美格鲁肽，再到替尔泊肽，GLP-1药物不仅在疗效上不断突破，更是在过程中诞生了多项核心技术。后续GLP-1产品的上市更是有望将市场推向更高的台阶。

但是，随着GLP-1药物的内卷加剧，就连MNC药企们都在不断寻求属于自身的差异化布局，并且随着GLP-1基因治疗等创新疗法的入局，GLP-1类药物的技术也会不断迭代更新，对药企来说，把差异化打法做到极致是走出困境的最好出路。