上市近10年才被撤市的创新药

1月25日，欧洲药品管理局（EMA）宣布，在该机构对杜氏肌营养不良症（DMD）药物translarna（ataluren）的有条件上市进行再次审查后，决定撤回这项药物的使用。

而这一决定距离该药品在2014年在欧洲上市已经过去了近10年。

Ataluren最初是由PTC Therapeutics的科学家与宾大的Lee Sweeney团队筛选获得的。该团队当时使用化学文库的表型筛选来识别增加突变基因表达的蛋白质量的化合物，然后优化筛选其中一个来制造这种药物。与许多基于细胞的筛选结果一样，ataluren的生物学靶标当时尚不明确。

后续的研究发现Ataluren的机制被认为是通过促进某些近同源tRNA在无义密码子位点的插入，这样核糖体就会忽略一些由于无义突变导致过早终止的终止密码子，从而继续翻译下去，最后产生与未突变的内源性产物相似的功能蛋白（实际上仍然有所区别）。

而且，它似乎对终止密码子“UGA”特别有效。

这种疗法就被称为“通读”疗法。

在临床前研究中，它似乎增加了含有DMD过早终止密码子突变的人类和小鼠原代肌细胞中全长肌营养不良蛋白的表达，并挽救了横纹肌功能。这种机制同样能应用于囊性纤维化等疾病。尽管都显示了一定效果，这种没有具体生物学靶标的药物其实具有一定的药代和药理上的隐患，后续囊性纤维化的开发也并没有成功。

而就是在这种没有具体靶标的情况下，关于DMD的I期临床试验在2004年开始。

2010年，PTC Therapeutics发布了其DMD的IIb期临床试验的初步结果，在试验的48周后，参与者在6分钟步行距离上没有显示出显著的改善。而且较为奇怪的是，高剂量组没有改善，反倒是低剂量组有所改善，而次要终点方面，肌营养不良蛋白表达（dystrophin）也没有建立和临床获益的统计学关系。

更重要的是，受限于技术问题，肌营养不良蛋白的生物标志物似乎无法检测。

对此，猜测是因为这种“通读”表达出来的肌营养不良蛋白可能是不一样的。核糖体识别终止密码子的被忽略了，但也可能一直翻译下去，无法得到确定性的某个肌营养不良蛋白。

因此除了患者的直接疗效数据能够验证药品疗效，无法证明确实产生了确定性的肌营养不良蛋白，关键的是不同患者产生的肌营养不良蛋白也可能是不同的。

而现在患者的直接疗效数据又没有达到统计学意义，Ataluren的前景自然也不被看好。2011年，Ataluren也惨遭买家健赞（赛诺菲-健赞）退货。

不出所料的是，2014年1月ataluren果然被EMA拒绝了。但该公司显然没有善罢甘休，经过5月的复议的积极评价后，ataluren最终获批有条件上市，不过，需要通过三期临床验证疗效。

但在大洋彼岸的美国，ataluren就没有那么好运了。

2016年，FDA因为未达临床终点而拒绝ataluren，PTC后来提出上诉，但在2017年被FDA再次拒绝。

而接下来就是欧洲的III期验证临床上对于到底有没有获益的来回拉扯，制药商当然是坚称这一疗法有效，但临床数据却都显示无统计学意义的改善，最终时间就拖延到了2024年，经过全面考虑ataluren的所有临床后，ataluren还是被撤市了。

有趣的是，同样在DMD赛道，同样是附条件上市，同样是产生不是原有肌蛋白的新蛋白，Sarepta Therapeutics却在FDA那里获得了截然不同的命运。

虽然同样有获益上的争议，但是Sarepta Therapeutics在技术路线上和PTC Therapeutics有本质的不同，Sarepta 采用的是外显子跳跃治疗。

具体做法是人工合成反义寡核苷酸，抑制一个剪切增强子位点，以阻止特定外显子参与剪接。通过跳过框架突变的外显子，恢复DMD基因的阅读框，修改后的转录长度会缩短，但不会破坏整体阅读框架，从而产生截短但功能稳定的肌营养不良蛋白。

Sarepta的多款外显子跳跃治疗上市方式更多的是通过提供生物标志物数据来达成的。

虽然同样是附条件上市，疗效也同样相当不明确，但通过生物标志物数据更加容易得到FDA的认可。而且真实世界数据确实表明增加了患者寿命。

因此，虽然目前Sarepta旗下的外显子疗法也都是附条件上市的状态，还是有希望“转正”的。

总结

总体而言，2023年，ataluren的全年收入约有2-3亿美元，是目前PTC销售收入的三大来源之一。因此，此次在欧盟被撤市可能是对PTC公司的重要打击。另外，这可能同样是对于通读疗法本身的“坏消息”。

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