诺华加注分子胶竞赛，再买VAV1 MGD

2024年10月28日，Monte Rosa Therapeutics宣布与诺华达成全球独家开发和商业化许可协议，共同推进VAV1靶向分子胶降解剂（VAV1 MGD）的开发，主要包括MRT-6160。

根据协议条款，诺华将获得开发、制造和商业化MRT-6160和其他VAV1 MGD项目的全球独家权利，并将负责从2期临床研究开始的临床开发和商业化。Monte Rosa负责完成MRT-6160正在进行的1期临床研究。

诺华已经同意向Monte Rosa预付1.5亿美元。从2期研究启动开始，Monte Rosa有资格获得高达21亿美元的开发、监管和商业化里程碑付款，以及美国以外地区净销售额的分层版税。

Monte Rosa将共同资助任何3期临床开发，并将分享与MRT-6160在美国制造和商业化相关的任何利润和损失。

VAV1 MGD MRT-6160

VAV1长期以来一直被认为“不可成药”，VAV1是一种Rho家族的鸟嘌呤核苷酸交换因子，是T细胞和B细胞受体下游的关键信号蛋白。

细胞因子在自身免疫性疾病中起着至关重要的作用，通过VAV1 MGD可调节T细胞和B细胞受体介导的活性，降低细胞因子分泌，从而缓解自免疾病。

VAV1 MGD在自免疾病的临床前模型中心显示出有前景的活性，因此有可能为多种自免疾病（包括多发性硬化症、类风湿关节炎、炎症性肠炎和皮肤病等）提供潜在治疗。

MRT-6160有效的高选择性、口服生物可利用的VAV1靶向分子胶降解剂（VAV1 MGD）。MRT-6160的体内临床前研究表明，MRT-6160能够抑制自免模型的疾病进展。体外研究中，显示出对靶标的深度降解，导致于免疫介导条件相关的细胞因子显著减少，对其他蛋白质没有可检测的影响。

目前，MRT-6160正在进行一项在健康志愿者中进行的1期、单次给药剂量递增(SAD)/多次给药剂量递增（MAD）研究。

Monte Rosa首席执行官Markus Warmuth在一封邮件中写道，Monte Rosa和诺华看到了MRT-6160治疗多种全身和神经系统自身免疫性疾病的潜力。

与诺华达成协议，有望进一步加速MRT-6160的临床开发，并广泛探索多种适应症的治疗机会。

在一份声明中，诺华生物医学研究总裁Fiona Marshall表示，诺华一直对分子胶降解剂感兴趣，这种降解剂有可能解决具有挑战性的生物靶标。

事实上，诺华自己开发了一款WIZ分子胶和一种靶向CDO1的VHL分子胶，2024年7月，诺华的WIZ分子胶见刊于Science正刊，报道了首个WIZ分子胶结构dWIZ1与dWIZ2，并介绍了相关生物学机制；2024年1月，诺华在预印本网站bioRxiv上发表了一篇文章，介绍了一种靶向CDO1的VHL分子胶。

Monte Rosa

Monte Rosa是一家明星分子胶降解剂开发公司，于2018年成立，于2021年登录纳斯达克上市。

Monte Rosa公司将人工智能、结构生物学和蛋白质组学相结合，开发了一种QuEEN™平台，能够系统地识别可降解的蛋白质靶点，并开创了一种可预测、可重复的分子胶设计方法。

Monte Rosa公司的工作也吸引了罗氏的关注。2023年10月，罗氏与Monte Rosa达成战略合作和授权合作，以针对之前被认为不可成药的癌症和神经系统疾病靶点发现和开发分子胶降解剂（MGD）。

MGD的魅力

许多疾病源于蛋白质功能异常。传统的小分子抑制剂药物无法满足要求，导致大约85%的蛋白质无法成药。

因此，能够针对那些传统上被认为不可成药的蛋白靶点的“靶向蛋白质降解”正在成为一种主流的药物开发策略，包括PROTACs（蛋白质水解靶向嵌合体），MGD（Molecular Glue Degraders，分子胶降解剂）。

PROTACs通常由3个部分组成（linker和两个配体分子），分子量较大，不满足类药五原则，因此生物利用度较低，药代动力学性质较差；而相对的，MGD分子量很小，理化性质便于优化。

相较于能够模块化设计的PROTACs，MGD也一度被认为是一种高度依赖运气的领域，从沙利度胺到CC-885，几乎所有重要的分子胶都是通过偶然发现而非理性设计得到的。

总而言之，MGD具有良好的应用前景，但是其设计难度大，目前还没有很好的药物开发策略。

MGD的应用潜力，也吸引了全球制药巨头的关注，除了与Monte Rosa达成合作的诺华、罗氏，还包括默沙东、百时美施贵宝、安斯泰来、赛诺菲等等。

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