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完全批准被拒，两家药企受伤

2024-11-14 16:46 发布者：锦毛鼠来源：佰傲谷BioValley

上市8年老药—Ocaliva面临被退市的风险。

近日，FDA拒绝将Intercept公司的Ocaliva转化为完全批准，用以治疗原发性胆汁性肝硬化（PBC）。

按照近几年FDA对加速批准的收紧力度，Ocaliva不能验证临床获益转化为完全批准，最有可能的结局就是最终退出市场，终止其销售生涯。

安全隐患未解

Ocaliva是20年来首个获批治疗PBC的药物，Intercept公司开发的一种强力的特异性法尼醇X受体（FXR）激动剂，2016年5月被FDA有条件加速批准，作为原发性胆汁性肝硬化（PBC）的二线治疗。2016年12月12日在欧盟批准上市。

然而获批以来，Ocaliva始终被安全性问题（肝损伤、严重瘙痒症）困扰，不仅因此拓展新适应症NASH失败，在PBC中如今也地位难保，面临被退市的风险。

在Ocaliva获批上市的一年多时间内，FDA不良事件报告系统已经收到Ocaliva药物相关的19例死亡报告和11例严重肝损伤报告。

虽然难以评估奥贝胆酸治疗PBC的风险，但FDA在2018年初在奥贝胆酸的说明书中还是加上了黑框警告，要求该公司突出奥贝胆酸正确用量，其中强调了在中度和重度肝损害的患者中，奥贝胆酸会有肝失代偿及肝衰竭的风险。

作为一种核受体，FXR能够调节身体中多种器官的功能，激活多种基因的表达。这意味着FXR激动剂在治疗患者的同时，也会对身体其它器官产生副作用。

在正式拒绝完全批准之前，FDA在召开专家咨询委员会前发布了一份简报文件中表示了对Ocaliva在其PBC中的有效性和安全性的质疑。

在这份简报文件中，FDA对两个临床研究747-302和747-405提出了批评。FDA指出，747-302试验未能证明Ocaliva对PBC统计学上显著的益处，反而增加了患者肝脏移植或死亡的风险。而对于747-405，该项临床试验没有达到充分且控制良好的监管标准。

不意外，最终Ocaliva的完全批准得到专家组成员的反对意见。

算盘打错了

在MASH的出局让Intercept的身价大跌，停止所有NASH相关项目，并进行了三分之一的裁员。

但是PBC这个被批准适应症还是让Alfasigma公司认为有利可图。

2023年9月，Alfasigma以19美元/股（总价约8亿美元）价格成功收购Intercept，溢价约82%（相较于Intercept前一天股价）。

对此笔并购交易，几位华尔街投行分析师认为Intercept“卖得不亏”，对于投资者而言是一个巨大回报。收购消息披露后，Intercept的股价飙升近80%。

即便Ocaliva在NASH中失败，但在Alfasigma有自己的计算，虽然Ocaliva在PBC的销售额远远不及当初的预期，但是基本可以稳定在2亿美元以上，用个3-5年，Alfasigma就有望收回成本。

然而，安全性始终是个隐雷，加上已经有两款PBC药物(吉利德的Livdelzi和Ipsen的Iqirvo)获得FDA批准，Ocaliva已经不是唯一的选择，考虑到的收益/风险，FDA最终很可能让Ocaliva退出市场，Alfasigma也收不回本。

事实上，此前Ocaliva在欧洲经历了撤市风波，2024年9月3日，欧洲委员会做出了撤销Ocaliva在欧洲的附条件上市许可的决定，原因是在对该药进行重新评估后，认为其风险大过收益。不过之后欧盟普通法院毅然下令暂停执行欧洲委员会的这一决定。

FDA的拒绝完全批准的监管态度很可能也影响到欧洲委员会的决定，欧洲委员会本来也对该药产生质疑。

在欧洲受到监管质疑这对于另一家药企Advanz显然不是个好消息，在2022年，Advanz以4.05亿美元首付款收购了Intercept在欧洲、加拿大及美国以外大部分子公司和产品权益，其中就包括Ocaliva。

这些都让Ocaliva未来的命运看起来不容乐观，目前Ocaliva还面临着仿制药的市场竞争，在美国、加拿大等国家已有奥贝胆酸仿制药的上市，国内也有众多仿制药在研发或申报中，正大天晴、复旦张江均已经递交了奥贝胆酸片的上市申请，并获得CDE受理。

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